Ученые обещают разработку принципиально новых лекарств от рака

04.08.201121170
Исследователи разрабатывают новый тип лекарственных средств, воздействующих на особые белки клетки – шапероны, которые необходимы для придания другим белкам их функциональной пространственной структуры (конформации).

Структура шаперонов может стать ключом к лечению от целого ряда заболеваний, включая некоторые разновидности рака. Соединения, ингибирующие функции шаперонов, которые служат для поддержания функциональной конформации других белков, стали темой нового исследования, несмотря на то, что этот подход в течение многих лет считался бесперспективным.

Десять лет назад Поль Воркман (Paul Workman), директор Отдела Противораковой Терапии в Институте Исследований Рака (Cancer Therapeutics Unit at the Institute of Cancer Research, Великобритания), был одним из немногих ученых, стремившихся к разработке препаратов, воздействующих на шаперон под названием белок теплового шока 90 (Hsp90 от heat shock protein 90). «Существует целый ряд причин, по которым Hsp90 долгое время не рассматривался в качестве молекулярной мишени противораковых препаратов, - говорит Воркман, - Поскольку он необходим для работы множества белков, блокирование его функций автоматически блокирует и их функции, что может привести к серьезным токсическим эффектам. Многие исследователи этого боялись».

В настоящее время в мире ведется около 20 клинических испытаний препаратов, блокирующих Hsp90, а в научной литературе насчитываются тысячи публикаций, посвященных этой проблеме.

Исследователи уже говорят об ингибировании шаперонов как о способе борьбы с вирусными, бактериальными и другими инфекциями. Уже есть данные [1], свидетельствующие о том, что препараты, блокирующие Hsp90, могут быть эффективны против малярии. Также возможно, что активация шаперонов может стать, наоборот, эффективной при нарушении фолдинга белков, что происходит, например, в нервных клетках головного мозга при болезнях Альцгеймера и Паркинсона.

Успех какого-либо из клинических испытаний препаратов, блокирующих Hsp90, может открыть новую главу в биомедицинских исследованиях. Большинство противораковых препаратов воздействует на гормоны, необходимые для роста раковой опухоли, однако в случае, когда опухоль начинает использовать другие молекулы для своего роста, развивается так называемая резистентность, или устойчивость к терапии. Каждый шаперон взаимодействует не с какой-то одной, а сразу с множеством белковых молекул, и инактивация шаперона приведет к тому, что сразу несколько белков «выйдут из строя», и будет заблокирован не только какой-то один биохимический путь, но и альтернативные ему пути. Например, экспериментальные препараты AUY922 и HSP990, являющиеся ингибиторами Hsp90, могут быть эффективны против рака груди, устойчивого к терапии ингибиторами фермента ароматазы – распространенными препаратами, которые блокируют синтез гормона эстрогена [2].

Ранние работы в данной области были проведены с использованием 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin или 17-AAG), ингибитора Hsp90, синтезированного на основе молекулы, получаемой из некоторых бактерий. Исследования показали, что это соединение останавливает прогрессию рака, однако оказывает токсическое действие на печень и недостаточно растворимо, чтобы эффективно достигать клеток опухоли при системном введении [3].

Препарат 17-AAG был несколько лет назад разработан специалистами американской компании Kosan Biosciences, однако в 2008 г. компания была поглощена биотехнологической корпорацией Bristol–Myers Squib (США), не заинтересованной в данной разработке, и исследования препарата были приостановлены. Для многих это стало большим разочарованием, ведь препарат 17-AAG к тому времени уже был испытан в клинических исследованиях и показал себя весьма перспективным. С другой стороны, в настоящее время создано несколько других молекул, сходных по функциям с 17-AAG. Одну из таких молекул Воркман разработал для крупной швейцарской фармацевтической компании Novartis. Экспериментальный препарат называется AUY922 и в настоящее время начинается фаза II его клинических испытаний для лечения пациентов, страдающих раком груди и раком желудка.

Другие исследовательские группы также обратили внимание на роль Hsp90 в развитии различных патологий. Дженнифер Исаакс (Jennifer Isaacs), фармаколог из Медицинского Университета Южной Каролины (Medical University of South Carolina), работает над раскрытием функций внеклеточного Hsp90 (eHsp90) – т.е. белка Hsp90, секретируемого клетками во внешнюю среду и, возможно, выполняющего функции межклеточной коммуникации. В этой году группа Исаакс опубликовала статью, в которой выдвинула гипотезу о том, что eHsp90 участвует в патогенезе одной из самых агрессивных форм рака мозга [3].

По материалам:
NatureNews

Литература:
1. Pallavi, R. et al. J. Biol. Chem. 285, 37964-37975 (2010)
2. Wong, C., Wang, X. & Chen, S. Heat Shock Protein 90 Inhibitors: New Targeted Therapy to Overcome Aromatase Inhibitor Resistance presented at San Antonio Breast Cancer Symp. (2010); available at http://www.abstracts2view.com/sabcs10/viewp.php?nu=P4-02-13
3. Modi, S. et al. J. Clin. Oncol. 25, 5410-5417 (2007)

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей