Группы риска в иммунопрофилактике дифтерии, коклюша, столбняка, кори. Часть 2.

2. Роль групп риска в вакцинопрофилактике дифтерии, коклюша, столбняка, кори

Представляется важным рассмотреть в свете вышеизложенного существование групп риска при вакцинопрофилактике дифтерии, коклюша, столбняка, кори. Подобный интерес объясняется имевшим место ухудшением эпидситуации по этим управляемым инфекциям в мире и в России [10-21] в последнем десятилетии ХХ века и периодическими всплесками заболеваемости данными нозологиями, а также спецификой проявления эпидемического процесса указанных инфекций на современном этапе. Ретроспективный анализ заболеваемости населения дифтерией, коклюшем, столбняком, корью – ключ к определению групп риска в вакцинопрофилактике как таковой.

На сегодня в мире из всех лицензированных и находящихся на последних стадиях клинических и полевых испытаний вакцин для иммунопрофилактики заболеваний человека АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина) – одна из наиболее широко используемых вакцин [22]. В случае соблюдения графика иммунизации АКДС обеспечивает 95% защиты против столбняка, >85% – против дифтерии и 70-90% – против коклюша [23]. Протективные свойства ЖКВ (живая коревая вакцина) довольно высоки – 90-95% [13,24].

Несмотря на достаточно высокие протективные свойства АКДС и ЖКВ и более чем 40-летнюю эпоху успешной массовой иммунизации населения против данных инфекций, последние десятилетия характеризуются периодическим всплеском заболеваемости этими нозологическим формам. Главной причиной, несомненно, является уменьшение иммунной прослойки населения как за счет неприобретения специфического иммунитета, так и в связи с его снижением или потерей определенными лицами и контингентами (так называемые первичные и вторичные вакцинальные неудачи) [25].

Снижение уровня охвата прививками детей и нарушение графиков иммунизации – доминирующий фактор, обусловливающий падение коллективного иммунитета населения. Наглядным доказательством служат эпидемиологические данные по заболеваемости дифтерией в 90-е годы прошлого столетия в России. Так, за период 1989-1993 гг. в целом по Российской Федерации уровень охвата прививками детей в возрасте до 1 года снизился: против дифтерии с 82,7 до 68,8%, против коклюша с 60,3 до 58,5%; детей в возрасте до 2 лет против кори с 82,0% до 76,7%. На ряде территорий страны эти показатели не превышали 45-50% [14]. В 1994 году в РФ осталось непривитыми против дифтерии 1023697 детей в возрасте до 2-х лет [21].

В каждой возрастной группе среди заболевших дифтерией регистрировались непривитые дети. Они ежегодно составляли 27-34,1%. Больше всего их (до 97%) среди детей 1-го года жизни, среди 2-3-летних – непривитых 55,6 и 46,5%, соответственно [20]. Дети первых трех лет жизни считаются группой повышенного риска заболевания дифтерией. У них отмечается наиболее тяжелое течение болезни и самая высокая смертность, которая за период 1990-1994 гг. в 2 раза превышала общую смертность в России [21]. Среди заболевших в этой возрастной группе 62% не были привиты против дифтерии, что свидетельствует о низком охвате прививками детей раннего возраста (до 2-х лет). Так, в 1992 году в возрасте до 2-х лет были привиты 72,6%, в 1993 году – 79,2% и в 1994 году – 88% детей [21]. Следует заметить, что иммунопрофилактика дифтерии считается эффективной только в случае создания высокого уровня коллективного иммунитета (95-98 %) среди привитых [26,27].

По данным официальной статистики за 1993 год, в целом по России законченную вакцинацию против коклюша получали 40,9% детей в возрасте до года, 65,2% – в возрасте 1-2-х лет. В возрасте 3-х лет полностью привитые составляли 66%. Существенно заметить, что в отмеченный период на 32 (32,3%) территориях РФ охват прививками был ниже среднего по стране показателя [28].

Сопоставление показателей заболеваемости и привитости отчетливо выявляет зависимость между ними. Снижение числа привитых против коклюша детей является основной причиной роста заболеваемости на большинстве территорий РФ [11]. Если в 1970 году доля непривитых детей среди заболевших коклюшем составиле 35-40%, то в конце 70-х годов она возросла до 65%, а в 1990 году превысила 75% [29].

Добиться снижения заболеваемости коклюшем можно только при повышении охвата прививками детей, приняв за его необходимый минимальный уровень 50% детей первого года жизни с законченной вакцинацией [16].

На фоне ослабления специфической профилактики и усиления токсигенности возбудителя по пути смены серовара 1.0.3. (у привитых детей с легкими формами) на серовар 1.2.3., так называемый “дикий” штамм (у непривитых больных с тяжелыми или среднетяжелыми формами заболевания) произошли изменения в клинической картине заболевания: возросла его манифестность – увеличилось число детей 4-12 месяцев со среднетяжелыми формами коклюша и число детей старше года в очагах инфекции с типичными формами заболевания. У детей старше года преобладали легкие формы коклюша, среднетяжелые формы встречались чаще у непривитых, чем у привитых [16]. Среди больных с тяжелыми формами преобладали дети раннего возраста. Тяжесть процесса в данной возрастной группе во многом определялся преобладанием незавершенного фагоцитоза. Это предрасполагало к более частым бактериальным осложнениям, особенно у детей первого полугодия жизни [30].

Большинство таких больных составляли дети матерей с патологией беременности и родов, а также дети с неблагоприятным преморбидным фоном (родовые травмы, недоношенность, асфиксия в родах, наличие судорожного или гидроцефально-гипертензионного синдрома; наличие пороков развития дыхательной и центральной нервной систем, аллергические диатезы). Эти дети представляли группы повышенного риска не только при заболевании коклюшем, но и при проведении специфической вакцинации [28,29].

Медицинская статистика констатирует у детей значительное увеличение частоты патологии центральной нервной системы (перинатальные энцефалопатии, органические поражения центральной нервной системы), что, по-видимому, является одной из причин более тяжелого течения коклюша. Значительно увеличилось число гипотрофий, уменьшилось число паратрофий. Отмечен также некоторый рост количества сопутствующих вирусных инфекций. Из специфических осложнений коклюша наблюдаются нарушения мозгового кровообращения, остановка и задержка дыхания, геморрагический синдром (кровоизлияние в склеры и под кожу, носовые кровотечения). Эти данные указывают на то, что рост тяжелых специфических осложнений коклюша представляет угрозу жизни больных. Особую тревогу вызывает увеличение числа апноэ у больных с тяжелыми формами заболевания, которые часто обусловливают развитие резидуальных изменений, в том числе задержку психомоторного развития [29].

Одной из главных причин повышения заболеваемости корью также является недостаточный уровень привитости детей в декретированном возрасте (до 2-х лет), который в среднем по РФ за анализируемый период не превышал 79%. В Московской области охват вакцинацией ЖКВ детей в возрасте до 2-х лет был еще ниже и в среднем составлял 56%, а объем проводимой ревакцинации детям 6-7 лет – 80% [18].

2.1. Группы риска как противопоказания к вакцинации

Возникает закономерный вопрос о причинах снижения охвата прививками. Среди ряда причин в интересующем нас аспекте следует выделить медицинские отводы от вакцинации в виду наличия у иммунизируемых противопоказаний к специфической иммунопрофилактике. Рост числа детей с медицинскими отводами от прививок в динамике связан, с одной стороны, с ухудшением показателей здоровья детей раннего возраста, с другой, – с необоснованным расширением противопоказаний к прививкам специалистами педиатрической службы [14,29].

Объективной основой для медицинских заключений должны служить данные о характере возможных поствакцинальных реакций и поствакцинальных осложнений при введении того или иного вакцинного препарата. Вакцины, как сильные раздражители, попадая во внутреннюю среду организма, вызывают комплекс реакций, связанных с иммунологической перестройкой организма. Формированию специфического иммунитета сопутствуют глубокие изменения белкового, углеводного, липидного и других видов обмена, связанные с регуляторными реакциями, направленными на восстановление нарушенного антигенным раздражением гомеостаза. Организатором этого процесса является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (система нейроэндокринной регуляции организма) [31,32].

Частота, интенсивность и клиническая картина поствакцинальных реакций определяется, во-первых, особенностями биологического препарата (в частности, реактогенностью), дозой и методом его аппликации, во-вторых, – реактивностью прививаемого субъекта [31]. Подавляющее большинство поствакцинальных реакций является нормальной физиологической реакцией организма, при этом прививочные реакции легкой и средней степени не рассматриваются как патологические, а сильные поствакцинальные реакции относятся к категории пограничных состояний организма человека, находящихся на грани патологии [31]. Поствакцинальные реакции, не осложненные патологическими нарушениями исходно неблагополучного организма, являются вариантом реакции немедленной адаптации.

Клинические симптомы поствакцинальных реакций при иммунизации различными вакцинами практически одинаковы и различаются лишь их частотой и выраженностью. Так, например, покраснение, болезненность, уплотнение на месте аппликации, невысокая температура – легкие послепрививочные проявления, вызываемые 30-70% вакцин, но чаще всего они регистрируются у привитых АКДС за счет коклюшного компонента [33, 34].

В то же время поствакцинальные осложнения – это:
- клинически выраженные заболевания, возникающие после прививки;
- нарушения гомеостаза патологического характера, обусловленные исходно неблагополучным состоянием организма либо качеством вакцины или нарушениями правил ее использования и введения.

Коклюшный компонент АКДС определяет некоторые поствакцинальные осложнения, присущие только коклюшной вакцине: продолжительный неконтролируемый плач, конвульсии, коллапс (0,1-1%), мозговые поражения (1:10000, 1: 50000), внезапная смерть (1:110000) [33].

Вопрос о причастности коклюшной вакцины к такого рода поствакцинальным осложнениям долгое время оставался спорным и вызывал бурные дебаты в научных кругах и прессе [23,35-43]. Противники вакцинации АКДС на основании текущих сообщений медиков (отнюдь не всегда корректных!) приводили убийственные своей многочисленностью факты о вреде вакцины [38,39]. В связи с этим на Международном симпозиуме по коклюшу в 1978 году был дан ретроспективный анализ всех зарегистрированных тяжелых АКДС-поствакцинальных осложнений [40-43], приведены результаты экспериментальных данных на животных и волонтерах по определению токсичности вакцины [44-47], представлены сведения о составе вакцины [46,48].

Столь пристальный подход к проблеме позволил сделать ряд существенных выводов. Во-первых, анамнестические сведения случаев свидетельствовали как о потенциальной причастности АКДС к отягощенным осложнениям, так и о возможной взаимосвязи осложнений неврологического характера с другими факторами, как-то: генетическими (личная или семейная склонность к конвульсиям или эпилепсиям), неонатальными заболеваниями неврологического плана, инфекциями или другими острыми заболеваниями [41-43]. Во-вторых, вакцины, как и другие лекарственные средства, несут потенциальную опасность, а АКДС – в частности. Это связано с ее остаточной токсичностью, обусловленной коклюшным компонентом. Коклюшный компонент содержит много биологически активных субстанций, включающих агглютиногены, гемагглютинирующие субстанции, эндотоксин (ЕТ), термолабильный дермонекротический токсин (HLT), термостабильный антиген, гистамин-чувствительный фактор (HSF), островково-активирующий протеин (IAP), активирующий продукцию инсулина, и др. [42,44,46,48]. Многие из них могут быть причастны или тесно связаны с токсинами возбудителя коклюша Bordetella pertussis при инфекционном процессе и ответственными за развитие коклюшного симптомокомплекса. Эти токсины включают некоторые фармакологически активные субстанции, хотя до конца причастность каждой из них к конкретному виду фармакологического действия не установлена. Механизмы отягощенных реакций на коклюшную вакцину не до конца изучены. Ответственными за патологические эффекты могут быть как токсические компоненты микробной клетки, так и компоненты искусственных питательных сред, на которых происходит наращивание микробной биомассы.

Установлено, что инъекция пертузной вакцины повышает чувствительность к гистамину, влияет на углеводный и липидный метаболизм. Очевидно, за счет IAP-компонента происходит индукция гипогликемии (в виду гиперпродукции инсулина), HSF/LPF повышают чувствительность к гистамину [47]. Предполагается, что пронзительный крик, шок, конвульсии могут быть следствием гипогликемии. Сниженный уровень сахара в крови и максимально низкая концентрация CSF-глюкозы наблюдались у детей, у которых развивались конвульсии через 3 и 36 часов после введения вакцины. Не исключена причастность к патологическим реакциям липополисахарида (ЛПС), известного своей токсичностью для животных и людей [49]. Предполагается наличие у вакцины нейротоксических свойств [44].

В связи с этим во всем мире идет поиск новых вакцин по пути уменьшения токсических коклюшных субстанций в составе АКДС. С новой вакциной, получившей название “ацеллюлярной”, связывали надежду снизить риск поствакцинальных осложнений, а также повысить эффективность вакцинопрофилактики коклюша [50-57]. Подобная вакцина вошла в практику здравоохранения в Японии [58].

По программе ВОЗ в 1986-1987 годах при проведении расширенных исследований по оценке в лабораторных тестах качества бесклеточной коклюшной вакцины были апробированы и отобраны новые надежные методы контроля вакцин нового поколения, их унификации и стандартизации. Помимо стандартного метода определения токсичности по изменению массы тела мышей [58], введены тесты на определение лейкоцитозстимулирующей и гистаминсенсибилизирующей активности, анафилактогенных свойств (по индексу синдрома Вейгла), ЛПС-активности в лимулус-тесте, детоксицирующей активности печени по печеночному цитохрому Р-450 [50, 51, 59], модуляции экстрамедуллярного кроветворения [60].

Подобный уровень исследований позволил углубить представления о реактогенности коклюшной вакцины. Так, созданная в НИИ вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова экспериментальная субклеточная коклюшная вакцина в лимулус-тесте была в 50000 раз менее токсична, чем корпускулярная коклюшная вакцина [51]. Установлено также, что дифтерийный и столбнячный токсоиды, коклюшная вакцина депрессирующе влияют на цитохром Р-450 печени и обусловленную им метаболическую активность. Это проявляется в снижении детоксицирующей способности печени в отношении как лекарственных препаратов, так и ксенобиотиков. Определена корреляция ингибирующей активности АКДС на Р-450 с влиянием вакцины на индукцию печеночной супероксид-ксантин-оксидазы, которая, в свою очередь, вовлекается в IFN-индуцированную супрессию метаболизма лекарственных препаратов печенью [59]. Корпускулярная вакцина уменьшает уровень микросомального Р-450 на 50%, тогда как ацеллюлярная – на 30%. Кроме того, бесклеточная вакцина не влияет на способность печени метаболизировать лекарственные препараты. Клеточная вакцина индуцирует высокий уровень IL-6 в сыворотке через 1,5-3 часа после ее введения в отличие от ацеллюлярной [59].

Третий и самый важный вывод, касающийся проблемы поствакцинальных осложнений, состоит в следующем. Патологические состояния, как говорит мировой опыт применения вакцин, возникают в исключительно редких случаях и, как правило, при осложнениях поствакцинального процесса, зачастую обусловленных особенностями организма привитых (генетически обусловленная чувствительность к тому или иному препарату, дефекты иммунной системы, наличие различных соматических заболеваний, врожденная патология, поражение центральной нервной системы, аллергопатология и др.).

Биологические особенности вакцинного препарата во многом определяют перечень противопоказаний к его применению в условиях патологического состояния организма. В частности, дети, у которых выявляются тяжелые патологические реакции на первичное введение АКДС (ложный круп, шок или коллапс в течение первых двух дней после инъекции, продолжительный неконтролируемый плач от 2-х часов до 2-х дней) [23,34,35], в последующем освобождаются от иммунизации этим препаратом и продолжают вакцинироваться АДС-М-анатоксином. Противопоказанием к АКДС-вакцинации служит патология нервной системы. В этом случае допустимы прививки только АДС-анатоксином. Иммунизация иммунокомпромиссных лиц допускается АКДС только через 1 месяц после прекращения иммуносупрессивной терапии. Если же терапию нельзя прерывать, то вакцинация возможна только в экстренных случаях по эпидпоказаниям [23]. Детям, страдающим аллергическими заболеваниями, приемлема вакцинация только АДС-М-анатоксином [61,62].

В особом списке частых медицинских отводов от АКДС находятся обездоленные дети из домов ребенка. Зачастую это ослабленные, часто болеющие дети, поступающие из родильных домов с различной патологией, а также подкидыши с отягощенным анамнезом [63]. Эти дети относятся к группе повышенного риска заражения дифтерией. Противостолбнячный иммунитет таких детей страдает из-за отводов от АКДС-вакцинации в меньшей мере по причине наличия у них некоторого уровня материнских столбнячных антител.

В 1994 году пересмотрены и сокращены медицинские противопоказания к проведению прививок против дифтерии [21].

В списке противопоказаний к иммунизации ЖКВ – аллергические реакции на яичный белок, человеческий гамма-глобулин; иммунные расстройства, обусловленные онкологическими заболеваниями, лимфомой, введением стероидов, химиотерапией, радиационной терапией, иммуносупрессивными препаратами [25,34]. Абсолютными противопоказаниями к вакцинации ЖКВ являются беременность и ослабленный иммунный статус. Однако лица, инфицированные ВИЧ, в асимптоматичных случаях по эпидпоказаниям могут быть подвержены противокоревой вакцинации [17]. Лица, имеющие в анамнезе анафилактические реакции на неомицин или яичный белок, подлежат иммунизации только в экстренных случаях [13].

Реактогенность ЖКВ относительно невысокая. Случаи тяжелых поствакцинальных реакций и осложнений довольно редки. Энцефалиты – крайне редкое явление в вакцинопрофилактике кори.

В то же время в списке медицинских отводов от прививок против кори существенное место занимают заболевания центральной нервной системы, аллергические и аутоиммунные расстройства, хронические болезни системы кровообращения, почек и мочеполовой системы, органов пищеварения, дыхания [64]. Анализ противопоказаний показал, что значительную их часть составляют те заболевания, при которых в период ремиссии вакцинация ЖКВ возможна, так как для нее противопоказания очень ограничены [24, 65].