Новый взгляд на разработку антибиотиков будущего

Ингибиторы клеточного деления бактерий: новый взгляд на разработку антибиотиков будущего

Проблему возрастающей устойчивости бактерий к антибиотикам, ставшую особенно актуальной в последнее время, невозможно решить с помощью разработки новых препаратов, которые по сути являются лишь модификациями традиционных. Организации здравоохранения, фармацевтическая промышленность и академические институты признают необходимость создания принципиально новых антибактериальных препаратов. Накопленные знания о клеточном делении бактерий способствуют направленному поиску новых ингибиторов данного процесса. В обзоре обсуждается терапевтический потенциал ингибиторов клеточного деления и приводятся последние достижения в разработке и создании антибактериальных препаратов.


Открытие и клиническое применение антибиотиков, вероятно, является одним из самых значительных достижений медицины двадцатого века, однако проблема развития устойчивости бактерий к антибиотикам приобрела в последнее время широкие масштабы, а на большинство выпускаемых новых антибиотиков, являющихся лишь незначительными модификациями традиционных препаратов, у бактерий быстро развивается невосприимчивость. Начиная с 1962 года для клинического применения были одобрены только три новых класса антибактериальных препаратов: оксазолидинон (линезолид, Зивокс; Pfizer) - в 2000 году, циклический липопептид (даптомицин, Кубицин; Cubist) - в 2003, и, совсем недавно - производное плеуромутилина (ретапамулин, Алтабакс/Алтарго; GlaxoSmithKline) [1,2]. В связи с увеличением числа штаммов бактерий, устойчивых к антибиотикам, постоянно появляющимися новыми патогенами, а также из-за существующей угрозы биотерроризма, назрела острая необходимость в новых антибактериальных препаратах, которые имели бы принципиально иные механизмы действия, нежели уже существующие.

На протяжении нескольких лет предпринималось немало попыток решения этой проблемы, однако большинство фармацевтических компаний весьма неохотно принимают на себя риски, связанные с созданием новых лекарств. Тому есть объективные причины: с момента разработки лекарства до его выпуска на рынок необходимы длительное время и огромные капиталовложения, составляющие по различным оценкам более 800 миллионов долларов [3].

Вложение денег в поиск и исследования новых антибиотиков не столь привлекательно для крупных компаний, как инвестирование других современных терапевтических направлений. Например, разработка лекарств для терапии сердечнососудистых заболеваний, которые пациенты будут использовать в течение всей жизни, намного более выгодна, нежели создание антибактериальных препаратов для временного использования. Несмотря на то, что создание антибиотика узкого спектра действия следовало бы поощрять во избежание быстрого появления устойчивости к нему, оказывается, что только создание антибиотиков широкого спектра действия может быть экономически выгодным при существующей ситуации на рынке.

Почти все лекарственные препараты, применяющиеся для лечения бактериальных инфекций, действуют на четыре важных клеточных процесса – на синтез белков, нуклеиновых кислот, клеточных мембран и фолиевой кислоты (водорастворимый витамин группы В) [4]. Перечисленные процессы синтеза и были выбраны в качестве мишеней для разработки антибиотиков. Однако они не являются единственно возможными путями борьбы с бактериальными инфекциями. Накопленные знания в области строения геномов и протеомов, усовершенствование и популяризация методов клеточной биологии, активно применяющихся в исследованиях биологии бактерий, свидетельствуют о существовании большого числа потенциальных мишеней для антибактериальных препаратов. Одной из таких мишеней является процесс деления бактериальной клетки.

Процесс деления бактериальных клеток

Клеточное деление наиболее хорошо изучено у представителей палочковидных бактерий – у Escherichia coli и Bacillus subtilis [5]. Процесс деления в этих модельных организмах сопровождается формированием по экватору клетки так называемого септума, или перегородки - структуры, разделяющей бактериальную клетку на две дочерние (см. рисунок). Внешний протеогликановый слой в районе септума гидролизуется, позволяя двум образовавшимся клеткам разойтись. Процессом деления управляют как минимум двенадцать белков, которые сосредотачиваются в области перегородки [Таблица 1].

Многие из этих белков удалось обнаружить в клетках бактерий Escherichia coli и Bacillus subtilis с помощью отбора чувствительных к температуре мутантов, которые могли расти и делиться до определенной температуры, однако при дальнейшем повышении температуры их клетки были способны лишь увеличиваться в размерах, не претерпевая деления. Такие клетки называют филаментами – они имеют нитевидную форму и содержат несколько наборов хромосом. По этой причине все гены, ответственные за деление клеток, стали называть fts-генами (от filamentous temperature sensitive – филаментные, чувствительные к температуре), хотя многие из них были впоследствии идентифицированы другими методами. Для генов бактерии Bacillus subtilis используют, однако, аббревиатуру div (от division – деление).


Деление бактериальной клетки
A. Образование Z-кольца, состоящего из белка FtsZ, происходит по экватору клетки. Затем с ним связываются остальные белки, ответственные за деление.
B. Образование септума происходит посредством связывания с мембраной белков клеточного деления и втягивания клеточной мембраны внутрь клетки.
C. Процесс образования септума завершен и пептидогликановые гидролазы расщепляют клеточную стенку. Показано деление грамположительной клетки, такой как B.subtilis (Bs). У бактерий E.coli расщепление клеточной стенки происходит непосредственно во время образования септума. Перечислены наиболее важные из известных белков клеточного деления у B.subtilis/E.coli. Розовым цветом отмечены потенциальные мишени антибиотиков.
D. Септум делящейся клетки B.subtilis под электронным микроскопом.


Таблица 1. Белки клеточного деления как потенциальные мишени антибиотиков.



Воздействие на некоторые белки, ответственные за клеточное деление, может приводить к уменьшению скорости роста палочковидных бактерий без подавления выделения токсинов до момента окончательного лизиса клеток, воздействие на другие белки приводит к мгновенной гибели бактериальных клеток. Более того, в отличие от палочковидных бактерий, образующих в ответ на подавление клеточного деления короткоживущие филаменты, такой распространенный патоген, как Staphylococcus aureus, полностью прекращает свой рост при ингибировании клеточного деления.

Белки образуют в области деления клетки кольцевую структуру, называемую дивисомой (от division – деление). Дивисома формируется до образования септума и разбирается после расхождения двух вновь образовавшихся клеток. Молекулярные механизмы образования септума еще до конца не изучены. К настоящему времени известны почти все важнейшие белки, участвующие в этом процессе у бактерий E. coli и B. subtilis. Они достаточно хорошо охарактеризованы: известна их трехмерная структура, для некоторых описаны каталитические активности и определены межбелковые взаимодействия. Многие из этих белков являются эволюционно консервативными среди грамположительных и грамотрицательных бактерий [Таблица 2].

Формирование дивисом у разных видов бактерий происходит сходным образом в результате последовательного взаимодействия целого ряда белков. Ключевыми в этом процессе являются белки FtsZ и FtzA, гомологичные тубулину и актину человека, соответственно. Именно белок FtsZ инициирует образование сложного белкового комплекса, осуществляющего процесс физического разделения одной клетки на две дочерние.

Таблица 2. Белки клеточного деления важнейших бактериальных патогенов. Перечислены названия белков, обнаруженных в бактериях E. coli и B. subtilis. «+» обозначает наличие гомологичного белка в перечисленных патогенах, «–» - его отсутствие.



Клеточное деление как мишень для действия антибиотиков

Некоторые особенности белков, вовлеченных в процесс клеточного деления, свидетельствуют о том, что их можно эффективно использовать в качестве объектов действия бактерицидных препаратов. Во-первых, практически все они жизненно необходимыми для роста и воспроизводства бактерий, и, следовательно, для протекания инфекции, которую они вызывают. Во-вторых, эти белки эволюционно консервативны и присутствуют у всех бактерий. Лишь некоторые бактериальные белки, участвующие в процессе деления бактериальной клетки, обладают некоторой гомологией с белками человека. Так, например, белок FtsZ является структурным гомологом тубулина – основного белка микротрубочек, входящих в состав цитоскелета эукариотических клеток, а FtsA – гомологом актина (белка, входящего в сократительный аппарат миоцитов). Однако специфические ингибиторы этих белков не влияют на соответствующие белки человека. Третьим преимуществом белков клеточного деления в качестве мишеней для антибактериальных препаратов является их доступность, поскольку большинство таких пептидов находится на поверхности клеточной мембраны. Кроме того, потенциальной мишенью антибиотиков могут быть межбелковые взаимодействия, происходящие при формировании дивисомы, например взаимодействие между белками FtsZ и FtsA.

Помимо эффективного подавления жизнеспособности бактерий, лекарственный препарат должен быть безопасным для здоровья человека. Некоторые белки клеточного деления, в том числе тубулиноподобный белок FtsZ и белок FtsE, содержат домены связывания ГТФ (гуанидинтрифосфата) и АТФ (аденозинтрифосфата), соответственно. Показано, что большинство эффективных в данном случае препаратов составляют вещества, конкурирующие за связывание с подобными доменами, а именно - молекулы, своей структурой похожие на ГТФ или АТФ. Однако из-за того, что в клетках человека присутствует довольно много АТФ- и ГТФ-связывающих белков, трудно ожидать, что молекулы, конкурирующие с АТФ и ГТФ, смогут эффективно и безопасно ингибировать белки клеточного деления бактерий.

Несмотря на то, что межбелковые взаимодействия белков клеточного деления бактерий хорошо охарактеризованы, каталитическую активность большинства из них выявить не удалось. Результаты исследований указывают на ключевую роль взаимодействий между белками клеточного деления в образовании дивисомы и в регуляции процесса деления, поэтому они являются первыми кандидатами на роль мишеней лекарственных препаратов. К таким взаимодействиям относятся также взаимодействия FtsZ с различными белками, влияющими на его полимеризацию.

Большая часть межбелковых взаимодействий происходит посредством контакта ограниченного количества аминокислот, находящихся на поверхностях взаимодействующих белков. Таким образом, существует возможность ингибирования межбелковых взаимодействий с помощью маленьких молекул, которые специфически связывали бы аминокислоты, участвующие в контакте двух белков. В настоящее время в распоряжении ученых имеются многочисленные библиотеки химических веществ, с помощью которых можно выявить соединения, влияющие на определенные межбелковые взаимодействия.

Белок FtsZ в качестве мишени антибиотиков

Первым хорошо изученным этапом клеточного деления стал процесс полимеризации белка FtsZ, образующего так называемое Z-кольцо на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны делящейся клетки. Белок FtsZ - одним из наиболее консервативных белков клеточного деления и присутствует почти у всех бактерий. Многие исследования, направленные на поиск ингибиторов этого процесса, фокусировались на определении веществ, специфически связывающихся с белком FtsZ и подавляющих его функции. Успехи этих работ представлены в Таблице 3.


Таблица 3. Ингибиторы белков клеточного деления



Поиск ингибиторов деления бактерий на основании гомологии белка FtsZ и тубулина

Белок FtsZ является прокариотическим предшественником эукариотического тубулина. Как и тубулин, он обладает ГТФ-азной активностью (расщепляет молекулу ГТФ) и способен полимеризоваться, формируя динамически меняющиеся структуры наподобие тубулиновых протофиламентов эукариот. Хотя белки FtsZ и тубулин человека имеют много общих свойств, обширные знания об их структуре, биохимической регуляции и о взаимодействующих с ними молекулах позволили найти химические соединения, ингибирующие FtsZ, но не влияющие на функционирование тубулина человека. Оказалось, что ни один из классических ингибиторов тубулина – альбендазол, колхицин, нокодазол, паклитаксел, 3-метоксибензамидин или тиабендазол – не влияет ни на процесс полимеризации белка FtsZ, ни на его ГТФ-азную активность. Это свидетельствует о том, что можно найти такие ингибиторы, которые действовали бы на FtsZ, но не на тубулин человека.

Один из самых первых скринингов ингибиторов FtsZ был направлен на поиск препаратов, подавляющих рост Mycobacterium tuberculosis [6]. В результате были обнаружены два соединения: SRI-7614 и SRI-3072, которые подавляли рост штаммов Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к различным антибиотикам. В дальнейшем было показано, что вещество SRI-7614 ингибировало полимеризацию белка FtsZ и тубулина человека, а соединение SRI-3072 ингибировало полимеризацию только белка FtsZ и не оказывало влияние на функционирование тубулина.

Производное таксана - таксол (паклитаксел, paclitaxel), используемое для лечения опухолей человека, воздействует на тубулин. Проанализировав 120 производных таксана на способность подавления роста бактерий Mycobacterium tuberculosis, ученые обнаружили среди них несколько соединений, обладающих противотуберкулезным эффектом [7]. Химическая оптимизация отобранных веществ привела к открытию группы таксанов C-seco-TRAs (C-seco-taxane multidrug-resistant reversal agent), которые оказались нетоксичными для человека, но в терапевтических дозах оказывали антибактериальное действие против Mycobacterium tuberculosis. Более того, два вещества из этой группы таксанов вызывали формирование длинных филаментных бактериальных клеток. Исследования подтвердили, что эти соединения напрямую действуют на FtsZ, предотвращая его полимеризацию.

1. Скрининг природных веществ, ингибирующих белок FtsZ

Широкомасштабный скрининг более 100 000 экстрактов из культур микроорганизмов и растений позволил выявить ингибиторы полимеризации и ГТФ-азной активности белка FtsZ [8]. Одним из них оказался виридитоксин (viriditoxin), который вырабатывается плесневыми грибами вида Aspergillus viridinutans. Виридитоксин оказывает антибактериальное действие широкого спектра против грамположительных и грамотрицательных, чувствительных и нечувствительных к антибиотикам штаммов бактерий. Виридитоксин не токсичен для эукариотических клеток, что делает его особенно ценным в качестве антибактериального препарата.

Другое выявленное вещество - сангуинарин (sanguinarine), представляющее собой алкалоид бензофенантридина, изолированный из корневищ растения Sanguinaria canadensis, индуцировало филаментацию бактерий E. coli и B. subtilis [15]. Было показано, что это соединение предотвращает образование Z-кольца. Однако способность сангуинарина деполимеризовать микротрубочки эукариотических клеток in vitro и in vivo свидетельствует о его возможной токсичности для человека.

2. Поиск ингибиторов каталитической активности.

В работе [9] было выявлено 5 полифенолов, названных зантринами (zantrins), ингибирующих ГТФ-азную активность белка FtsZ из E. coli. Они ингибируют полимеризацию белка FtsZ, предотвращая формирование Z-кольца. Зантрины способны подавлять рост широкого спектра бактерий, включая грамположительные и грамотрицательные патогенные штаммы. В настоящее время ведутся работы по улучшению эффективности и специфичности этого класса соединений. Два других полифенола, похожие на зантрин Z1, ингибирующие ГТФ-азную активность и обладающие антибактериальным действием, были выделены из природных источников [10, Таблица 3].

3. Поиск аналогов ГТФ в качестве ингибиторов белка FtsZ.

Лэппчен с соавторами [11] проанализировали опубликованные данные об аналогах нуклеозид-трифосфатов, специфически связывающихся с тубулином, и предложили в качестве специфического ингибитора каталитической активности белка FtsZ 8-бромогуаназин 5’-трифосфат (BrGTP). Это вещество оказывает избирательное воздействие на белок FtsZ, не влияя тубулин человека. Этот факт свидетельствует о структурном различии в доменах связывания ГТФ тубулина и белка FtsZ. Среди других выявленных аналогов ГТФ нашли вещества, способные специфично ингибировать ГТФ-азную активность FtsZ патогенной бактерии Pseudomonas aeruginosa in vitro [12] и подавлять рост S. aureus [Таблица 3].

4. Поиск ингибиторов белка FtsZ при исследовании клеточных процессов.

Еще один способ поиска ингибиторов белка FtsZ нашли при изучении процесса споруляции бактерий B. Subtilis. В этот процесс вовлечены все те же белки, что и в процесс клеточного деления. Они образуют септум при формировании споры. Для завершения споруляции, т.е. для того, чтобы произошло отделение споры от клетки, необходима активация транскрипционного фактора сигма-F [13]. При поиске ингибиторов этого транскрипционного фактора обнаружили соединение PC58538, которое, как оказалось впоследствии, связывает белок FtsZ in vivo. Впоследствии ученые разработали несколько модифицированных соединений, токсичных для грамположительных бактерий.

Ингибиторы клеточного деления были обнаружены при исследовании генов, ответственных за разделение реплицированных хромосом у бактерии E. coli [14]. Было выявлено четыре производных аминофуразана, ингибирующих белок FtsZ и имеющих антибактериальную активность.

Будущее белка FtsZ как мишени для действия антибиотиков

Для всех обсуждаемых в данном обзоре ингибиторов FtsZ продемонстрирована их активность в экспериментах in vitro. Однако далеко не для всех этих веществ показано, что их действие связано с ингибированием белка FtsZ in vivo. В этом смысле соединения PC58538/PC170942 и виридитоксин изучены наиболее хорошо. Для других обнаруженных соединений еще необходимо доказать специфичность их действия и отсутствие токсичности в отношении эукариотических клеток.

Эффективное ингибирование белка FtsZ затруднено в связи с его высокой концентрацией в клетках бактерий и большим количеством взаимодействующих с ним белков. Однако успехи в разработке антитубулиновых противораковых препаратов свидетельствуют о том, что подобные белки также можно эффективно ингибировать и в случае гомологичного тубулину FtsZ.

Исследование белков, влияющих на функционирование белка FtsZ

Наподобие тубулина эукариот, белок FtsZ взаимодействует с множеством белков, регулирующих его полимеризацию и деполимеризацию. Стабилизирующими факторами являются белки FtsA, ZipA, ZapA, SepA, к дестабилизирующим факторам относят MinC, EzrA, SulA, ClpX. Все они функционируют слаженно и служат для образования Z-кольца «в нужное время и в нужном месте». Наиболее изучен среди них белок FtsA.

FtsA эволюционно консервативен и принадлежит к тому же семейству белков, что актин и белок теплового шока Hsp70. Белок FtsA жизненно необходим для бактерий E.coli и Streptococcus pneumoniae, а его отсутствие или дефектное функционирование снижают жизнеспособность бактерий B. subtilis и способствуют образованию филаментов. FtsA является эволюционным предшественником актина и имеет двухдоменную структуру с АТФ-связывающим субдоменом.

Парадис-Блю Ц. с соавторами [16] провели широкомасштабный скрининг пептидов, направленный на выявление тех из них, которые ингибируют АТФ-азную активность белка FtsA из P. aeruginosa. Они обнаружили несколько таких пептидов, что дает шанс найти лекарственные препараты, направленные на ингибирование FtsA. К настоящему времени не получены ответы на вопросы: является ли АТФ-азная активность белка FtsA жизненно необходимой для P. aeruginosa, а также имеют ли найденные пептиды антибактериальные свойства.

FtsA взаимодействует с FtsZ на стадии образования дивисомы, т.е. еще до начала формирования Z-кольца. Это взаимодействие необходимо для клеточного деления. Как и многие другие белки клеточного деления, белок FtsA взаимодействует с С-концом белка FtsZ – наиболее консервативным его участком, отсутствующим в тубулине человека, что делает его привлекательной мишенью для создания антибактериальных препаратов. Дальнейшее изучение взаимодействий белков FtsZ и FtsA, скорее всего, даст возможность разработать эффективные препараты, ингибирующие эти взаимодействия.

Другой белок клеточного деления – ZipA - взаимодействует с белком FtsZ на стадии формирования Z-кольца. Как и белок FtsA, он стабилизирует образующееся Z-кольцо. Однако он обнаружен только у грамотрицательных бактерий, таких как Haemophilus influenza, Salmonella typhimurium, P. aeruginosa и Yersinia pestis. Таким образом, потенциальный антибиотик, действующий на белок ZipA, вряд ли будет обладать широким спектром действия. Тем не менее, ученые пытались найти ингибиторы взаимодействия белков ZipA и FtsZ [17, Таблица 3].

Заключение

Проблема развития устойчивости бактерий к антибиотикам требует разработки антибактериальных препаратов с новыми механизмами действия. Белки клеточного деления могут быть кандидатами на роль мишеней для антибиотиков широкого спектра действия, т.к. почти все они необходимы для размножения, а, следовательно, и для существования бактериальных колоний. Хотя эти белки являются эволюционно консервативными среди бактерий, они различаются между собой и могут иметь незначительную гомологию с белками человека, что осложняет разработку безопасных антибиотиков широкого спектра действия.

Каким образом происходит поиск ингибиторов клеточного деления? Становится очевидным, что широкомасштабные скрининги библиотек химических соединений, проводимые крупными фармацевтическими компаниями и направленные на поиск новых белковых мишеней, не принесли каких-либо существенных прорывов в области разработки антибиотиков [18]. Возможно, это объясняется принципиально неправильным подходом или неправильным подбором соединений в тестируемых библиотеках.

Для успешной разработки антибиотиков в будущем, помимо скринингов химических веществ, необходимо применять новые подходы, направленные на создание препаратов, действующих на известные потенциальные мишени. Так, перспективный ингибитор белка FtsZ широкого спектра действия PC58538 был создан на основе модели споруляции и понимания роли регуляции генов в этом процессе у непатогенных бактерий B. subtilis.

Широкомасштабные скрининги библиотек химических соединений и петидов позволили обнаружить несколько кандидатных молекул-ингибиторов клеточного деления. Ими оказались соединения, блокирующие функционирование наиболее консервативных белков клеточного деления: FtsZ и FtsA. Тем не менее, пока еще нет достаточных данных о токсичности этих препаратов. В настоящий момент белки FtsZ и FtsA являются наиболее привлекательными мишенями для поиска антибактериальных препаратов. Так как в процессе деления клетки имеют место множественные межбелковые взаимодействия, умение оказывать влияние на эти взаимодействия может оказаться полезным для создания лекарственных препаратов. Технологии поиска веществ, влияющих на межбелковые взаимодействия, интенсивно развиваются и некоторые из них могут оказаться эффективными в поиске новых антибиотиков. Вместе с тем, наметившийся прогресс в области адресной доставки лекарств может повысить эффективность антибактериальных препаратов в будущем.


Литература

1. Leeb M. Antibiotics: a shot in the arm. Nature 2004; 431: 892-3.
2. Jacobs M.R. Retapamulin: a semisynthetic pleuromutilin compound for topical treatment of skin infections in adults and children. Future Microbiol. 2007; 2: 591–600.
3. DiMasi J.A., Hansen R.W., Grabowski H.G. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J. Health Econ. 2003; 22: 151–85.
4. Walsh C. Where will new antibiotics come from? Nature Rev. Microbiol. 2003; 1: 65-70.
5. Goehring N.W., Beckwith J. Diverse paths to midcell: assembly of the bacterial cell division machinery. Curr. Biol. 2005; 15: R514-26.
6. White E.L., Suling W.J., Ross L.J., Seitz L.E., Reynolds R.C. 2-Alkoxycarbonylaminopyridines: inhibitors of Mycobacterium tuberculosis FtsZ. J. Antimicrob. Chemother. 2002; 50: 111–4.
7. Huang Q. Targeting FtsZ for antituberculosis drug discovery: noncytotoxic taxanes as novel antituberculosis agents. J. Med. Chem. 2006; 49: 463–6.
8. Wang J. Discovery of a small molecule that inhibits cell division by blocking FtsZ, a novel therapeutic target of antibiotics. J. Biol. Chem. 2003; 278: 44424–8.
9. Margalit D. N. Targeting cell division: small-molecule inhibitors of FtsZ GTPase perturb cytokinetic ring assembly and induce bacterial lethality. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2004; 101: 11821–6.
10. Urgaonkar S. Synthesis of antimicrobial natural products targeting FtsZ: (±)-dichamanetin and (±)-2‘ “-hydroxy-5” ’-benzylisouvarinol-B. Org. Lett. 2005; 7: 5609–12.
11. Lappchen T., Hartog A.F., Pinas V.A., Koomen G.J., den Blaauwen T. GTP analogue inhibits polymerization and GTPase activity of the bacterial protein FtsZ without affecting its eukaryotic homologue tubulin. Biochemistry 2005; 44: 7879-84.
12. Paradis-Bleau C., Beaumont M., Sanschagrin F., Voyer N., Levesque R.C. Parallel solid synthesis of inhibitors of the essential cell division FtsZ enzyme as a new potential class of antibacterials. Bioorg. Med. Chem. 2007; 15: 1330–40.
13. Stokes N.R.. Novel inhibitors of bacterial cytokinesis identified by a cell-based antibiotic screening assay. J. Biol. Chem. 2005; 280: 39709-15.
14. Ito H. A 4-aminofurazan derivative-A189-inhibits assembly of bacterial cell division protein FtsZ in vitro and in vivo. Microbiol. Immunol. 2006; 50: 759–64.
15. Beuria T.K., Santra M.K., Panda D. Sanguinarine blocks cytokinesis in bacteria by inhibiting FtsZ assembly and bundling. Biochemistry 2005; 44: 16584-93.
16. Paradis-Bleau C., Sanschagrin F., Levesque R.C. Peptide inhibitors of the essential cell division protein FtsA. Protein Eng. Des. Sel. 2005; 18: 85–91.
17. Jennings L.D. Combinatorial synthesis of substituted 3-(2-indolyl)piperidines and 2-phenyl indoles as inhibitors of ZipA–FtsZ interaction. Bioorg. Med. Chem. 2004; 12: 5115-31.
18. Payne D.J., Gwynn M.N., Holmes D.J., Pompliano D.L. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery. Nature Rev. Drug Discov. 2007; 6: 29–40.

По статье Rowena L. Lock and Elizabeth J. Harry «Cell-division inhibitors: new insights for future antibiotics», опубликованной он-лайн 7 марта 2008 года в журнале Nature Reviews Drug Discovery 7, 324-38 (April 2008).

Подготовила Дарья Червякова, Интернет-журнал «Коммерческая Биотехнология»