Первую из этой серии статей см. здесь: Пособие ВIO по биотехнологии – 2007

В будущем индивидуальную генетическую информацию будут использовать при подборе оптимальных профилактических мер и методов лечения и принятии других важных решений, касающихся состояния здоровья человека. Персонализированная медицина может совершить переворот в медицинском обслуживании, что повысит его безопасность, рентабельность и, что наиболее важно, клиническую эффективность.

Фармакогеномика – это ключевой термин, относящийся к использованию содержащейся в геноме информации при разработке лекарственных препаратов. Понятие фармакогенетика также применяют для описания работ по изучению влияния геномных вариаций на реакции организма на лекарственные средства.

Вариации, обуславливающие ответ на лечение, могут относиться как к одному гену (кодируемому им белку), так и к комбинации генов/белков. Например, некоторые анальгетики проявляют активность только в том случае, если ферменты организма трансформируют их в активную форму. Эффективность таких препаратов значительно варьирует от человека к человеку. Наглядным примером является также то, что незначительные генетические вариации влияют на активность статинов, применяемых для снижения уровня холестерина в крови.

Исследователи-биотехнологи заинтересованы в разработке генетических тестов для индивидуального подбора оптимальных препаратов и их дозировок. Концепция персонифицированной медицины начинает оказывать сильное влияние на исследования и лечение, в особенности онкологических заболеваний.

Рак

Биотехнологический препарат для лечения рака молочной железы Герцептин (Herceptin) является примером фармакогеномного средства. Получивший официальное одобрение в 1998 году Герцептин блокирует белковый рецептор HER2, гипреэкспрессия которого характерна для некоторых агрессивных форм рака молочной железы. Гиперэкспрессию этого рецептора, а, соответственно, и пациентов, которым препарат может помочь, выявляют с помощью специального теста.

Недавно на рынке появились новые тесты, позволяющие выявлять уровень восприимчивости пациентов к препаратам Иресса (Iressa), Тарцева (Tarceva), Гливек (Gleevec) и Кампат (Campath), а также больных, чьи опухоли приобрели устойчивость к Гливек. Существуют также тесты для подбора оптимальной дозировки мощных химиопрепаратов для лечения детской лейкемии. Эти тесты позволяют избежать гибели пациентов от передозировки.

Одним их наиболее интересных новых тестов является Oncotype DX, разработанный компанией Genomic Health. Этот тест анализирует экспрессию 21 гена для оценки риска развития рецидивов рака молочной железы и прогноза эффективности химиотерапии. Под впечатлением от результатов испытаний этого теста Национальные институты здравоохранения США (NIH) в мае 2006 года начали масштабное исследование TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment [Rx]), задачей которого является прогнозирование рецидивов заболевания и подбор оптимального лечения с помощью Oncotype DX. В исследовании участвуют более 10000 женщин, проходящих лечение в 900 медицинских учреждения США и Канады.

Большое количество препаратов и тестов, предназначенных для повышения эффективности лечения онкологических заболеваний, находится на разных стадиях разработки. По сути, в настоящее время онкология находится на пороге новой эры, в которой опухоль будут лечить исходя из ее генетического профиля, а не локализации в организме.

Сама по себе идея проста, однако, учитывая все разнообразие генетических уловок, используемых опухолевыми клетками для роста, распространения и противостояния лечению, для ее осуществления необходимо провести грандиозную работу. В декабре 2005 года Национальные институты здравоохранения США объявили о намерении провести эту работу и обобщить ее результаты в «Атласе онкогенома» (Cancer Genome Atlas). Целью проекта является картирование всех вариантов генов, связанных с 250 формами рака. Причем не только генных вариаций, повышающих риск развития рака, но и вариаций, способствующих росту опухолей, метастазированию и развитию устойчивости к лечению.

Другие области применения

В декабре 2004 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило разработанный совместно компаниями Roche и Affymetrix AmpliChip тест CYP450 Genotyping Test, позволяющий по образцам крови получать о пациентах уникальную генетическую информацию. Это позволит оптимизировать выбор и дозировку препаратов для лечения множества распространенных заболеваний, в том числе болезней сердца, психиатрических заболеваний и рака.

Тест анализирует один из генов, кодирующих белки семейства цитохрома Р450, активно функционирующие в клетках печени и обеспечивающие расщепление многих лекарственных препаратов и токсичных соединений. Различные варианты этих генов обуславливают скорость метаболизма определенных препаратов в печени пациента, а в некоторых случаях – невозможность их расщепления. Определяемый с помощью теста специфический фермент цитохром P4502D6 играет важную роль в обеспечении способности организма метаболизировать некоторые весьма распространенные лекарственные средства, в том числе антидепрессанты, антипсихотики, бета-блокаторы и часть химиопрепаратов.

AmpliChip был первым тестом на основе ДНК-микрочипа, получившим одобрение FDA. Такой микрочип выглядит как компьютерная микросхема, в ячейках которой находятся фрагменты ДНК (ДНК-зонды).

Медицина на основе расовой и половой принадлежности

В 2005 году FDA впервые одобрило препарат, предназначенный для лечения людей определенной расы. Препарат BiDil применяют для лечения сердечной недостаточности у пациентов с черным цветом кожи. При проведении клинических испытаний в 1990-х годах эффективность этого препарата не отличалась от эффективности плацебо в большой разнородной популяции пациентов, однако достигла многообещающих величин при лечении афроамериканцев. Дополнительные испытания подтвердили полученные результаты.

Несмотря на то, что BiDil является пока единственным препаратом, одобренным для применения согласно расовому признаку, такое различие оказываемых эффектов далеко не уникальна. Многие лекарственные средства, в том числе традиционные препараты для снижения артериального давления и антидепрессанты, демонстрируют значительные вариации в эффективности и безопасности, обусловленные расовой принадлежностью пациентов.

Например, при проведении масштабного испытания широко применяемого препарата для снижения артериального давления Козаара (Cozaar), исследователи установили, что его эффекты менее выражены при лечении чернокожих пациентов. Эти данные были добавлены в инструкцию по применению препарата. Аналогично, согласно недавней публикации в New England Journal of Medicine, интерферон гораздо менее эффективен при лечении гепатитов у чернокожих пациентов, чем у белых пациентов не латиноамериканского происхождения (19% и 52% реагирующих на лечение пациентов соответственно).

Результаты одной из работ свидетельствуют о том, что вероятность реагирования опухоли на препарат Иресса в три раза выше в популяции японцев, что, скорее всего, обусловлено мутацией гена, кодирующего мишень препарата – рецептор к фактору роста эпидермиса.

Считается, что в основе большинства расовых, этнических и территориальных различий в реакциях на лекарственные средства лежат генетические вариации – мутации, изменяющие свойства рецепторов, биохимические механизмы и метаболизирующие ферменты. Знание этого открывает перед специалистами огромное количество направлений работы в области персонификации медицины. Например, компания NitroMed коллекционирует генетический материал в надежде разработать тест для идентификации чувствительных к BiDil пациентов вне зависимости от расы.

Ряд компаний занимается разработкой препаратов, действующих с учетом половых различий. Примером такого препарат является известный всем аспирин, который предотвращает инфаркт миокарда исключительно у мужчин. В настоящее время по крайней мере одна компания работает над препаратом для лечения рака легких, оказывающим более выраженное влияние на женщин.

Евгения Рябцева
Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология» http://www.cbio.ru/ по материалам BIO.org.
Продолжение: Этапы испытаний новых препаратов