Новые подходы к лечению болезни Паркинсона

Андрес Лосано, Сунейл Калиа



Болезнь, о которой пойдет речь, впервые была описана в 1817 г. английским
врачом Джеймсом Паркинсоном (он назвал ее «дрожательный паралич») и является
одним из самых распространенных нейродегенеративных расстройств. По данным ООН,
паркинсонизмом страдают 4 млн. жителей Земли. В Северной Америке ею болеют от
500 тыс. до 1 млн. человек, при этом каждый год диагностируется 50 тыс. новых
случаев. К 2040 г. вслед за старением населения Земли эти цифры могут
удвоиться. Чаще всего паркинсонизм и другие нейродегенеративные расстройства
(такие, как болезнь Альцгеймера) встречаются у людей пожилого возраста и наряду
с онкологическими заболеваниями занимают лидирующие позиции среди причин
смерти. Но паркинсонизм – болезнь не только стариков: лишь у 50% пациентов
первые ее симптомы отмечаются после 60 лет, у остальных – гораздо раньше. А с
усовершенствованием методов диагностики появляется все больше свидетельств
того, что недуг поражает и людей моложе 40 лет.



[lib]p1.jpg[/lib]

До сих пор ученым и клиницистам не удалось найти способы замедления
патологического процесса, а тем более его остановки или предотвращения. Хотя
болезнь Паркинсона и пытаются лечить (существуют как медикаментозные, так и
хирургические методы), специалистам удается лишь частично устранить ее
симптомы, но не саму причину. Однако в последние годы появились интересные
работы, позволяющие надеяться, что будут найдены новые способы лечения. В
частности, в ходе исследования роли белков в возникновении паркинсонизма была
установлена генетическая подоплека образования аномальных белков,
ассоциированных с данным расстройством.



Как следует из первоначального названия болезни, ее характерными симптомами
служат двигательные расстройства: дрожание (тремор) пальцев рук, нижней челюсти
и языка, головы и век, замедленность и обеднение рисунка движений, скованность
туловища, затрудненность в начале и остановке движения, нарушение координации и
пр. У некоторых больных возникают проблемы с речью, сном, мочеиспусканием.



Такие нарушения обусловлены гибелью нервных клеток, в первую очередь утратой
пигментсодержащих нейронов черной субстанции, вырабатывающих дофамин. Эти
нейроны служат основным компонентом базальных ганглиев, сложных структур в
глубине головного мозга, отвечающих за координацию и тонкую регуляцию движений
(см. вставку ниже). В самом начале заболевания, когда число утраченных
дофаминергических нейронов невелико, мозг работает нормально, но с выходом из
строя более половины специализированных клеток их нехватку организм уже не
может компенсировать. Структуры мозга, отвечающие за движения (таламус,
базальные ганглии и кора головного мозга), перестают работать как единая
система, и тогда наступает ситуация, аналогичная той, что наблюдается в крупном
аэропорту при выходе из строя системы контроля полетов: опоздания, задержки,
нестыковки и, наконец, полный хаос.



ОБЛАСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА, ПОРАЖАЕМЫЕ ПРИ ПАРКИНСОНИЗМЕ

Больше всего страдают клетки черной субстанции, которые контролируют
произвольные движения и настроение. Вначале последствия гибели нейронов в этой
области компенсируют другие нейроны, но когда доля утраченных клеток достигает
50-80%, незатронутые области головного мозга не справляются с перегрузкой. С
этого момента части головного мозга, тоже вовлеченные в регуляцию двигательной
активности, в том числе остальная часть базального ганглия, таламус и кора
головного мозга, перестают работать согласованно, и движения становятся
неконтролируемыми.



[lib]p2.jpg[/lib]

«Плохие белки»



У многих больных, умерших от паркинсонизма, при вскрытии в черной
субстанции обнаруживаются белковые скопления (они называются тельцами Леви по
фамилии немецкого патологоанатома, открывшего их в 1912 г.). Аналогичные
образования характерны также для болезни Альцгеймера и хореи Гентингтона.
Являются ли эти кластеры причиной деструктивных изменений или, напротив,
выполняют защитные функции, удерживая аномальные, токсичные для нейрона белки
от распространения по всей клетке, – не совсем ясно. В любом случае большинство
ученых сходятся на том, что выяснение причины кластеризации белков поможет
раскрыть тайну болезни Паркинсона.



Центральное место во всей этой истории занимают два внутриклеточных процесса:
пространственная упаковка белков и их элиминация. Белки синтезируются в клетке
в виде полимерной цепочки из аминокислот, соединяющихся друг с другом в
соответствии с инструкциями, записанными в генах. По завершении синтеза
белковая молекула сворачивается в компактную трехмерную глобулу при участии
особых молекул – шаперонов. Эти же молекулы вновь упаковывают белки, утратившие
должную конфигурацию.



Если по тем или иным причинам шаперонная система выходит из строя, то
неправильным образом уложенные белки становятся мишенью для так называемой
убиквитин-протеасомной системы. Сначала к белковой молекуле с аномальной
конформацией присоединяется небольшой белок убиквитин (процесс называется
убиквитинилированием). Вслед за первой убиквитиновой «бусиной» присоединяется
вторая – и так до тех пор, пока на конце обреченной на гибель белковой молекулы
не образуется цепочка (своеобразная «черная метка»). Она служит сигналом для
протеасомы («мусорщика» нервной клетки) к расщеплению аномального белка на
составляющие его аминокислоты. В 2004 г. за исследование этой системы были
удостоены Нобелевской премии по химии Авраам Гершко (Avram Hershko) и Аарон
Цихановер (Aaron Ciechanover) из Института «Технион» в Израиле, а также
американский биохимик Ирвин Роуз (Irwin Rose) из Калифорнийского университета.



За последние несколько лет стало более или менее ясно, что болезнь Паркинсона
развивается в результате нарушений в работе шаперонной и убиквитин-протеасомной
систем. По-видимому, дело обстоит следующим образом. Какое-то повреждение в
нейронах черной субстанции запускает целый каскад реакций, приводящих к
появлению большого количества неправильно упакованных белков. Они образуют
кластеры, что вначале даже дает некоторые преимущества клетке, поскольку
аномальные белки держатся вместе, а не распространяются по ней, вызывая
повреждения. Затем в дело вступают шапероны, приводящие белки в норму, а те из
них, которые исправить не удается, расщепляются убиквитин-протеасомной
системой. Когда аномальных белков становится слишком много, клеточная «очистительная
машина» перестает справляться с работой, шаперонов не хватает, токсичные белки
накапливаются, и в конце концов нейроны погибают.



Эта гипотеза хороша тем, что, по мнению ученых, объясняет природу обеих форм
болезни Паркинсона. Предполагается, что 95% больных страдают вторичным
паркинсонизмом, возникающим в результате сложных взаимодействий между
генетическими и средовыми факторами. Если человек с предрасположенностью к
паркинсонизму попадает в неблагоприятные условия (например, длительное время
находится в контакте с пестицидами), то нейроны черной субстанции страдают у
него в большей степени, чем нейроны людей, не имеющих предрасположенности, и в
них накапливается больше белков с аномальной конформацией. У 5% остальных
больных паркинсонизмом в основе патологии лежат чисто генетические факторы
(первичный паркинсонизм). Результаты исследований, проведенных за последние
восемь лет, указывают на наличие связи между мутациями в геноме больных и
образованием белков с аномальной конформацией или сбоем в работе защитных
механизмов клетки. Это наиболее впечатляющее достижение в изучении природы
болезни Паркинсона за многие годы.



ВИНОВНИК – ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА

Гипотеза
о роли в возникновении болезни Паркинсона неблагоприятных внешних факторов
циркулировала в научных кругах не одно десятилетие. Однако подтверждение ей
было получено лишь в начале 1980-х гг., когда Уильям Лангстон (J. William
Langston) из Института по изучению болезни Паркинсона в Саннивейле, шт.
Калифорния, обнаружил, что у молодых наркоманов буквально через несколько дней
после приема одного из синтетических вариантов героина (чайна-уайт) появились
симптомы, характерные для паркинсонизма. Оказалось, что партия наркотика была
загрязнена веществом, губительным для нейронов черной субстанции. После курса
терапии у некоторых из наркоманов контроль над отдельными движениями
восстановился, состояние же большинства не изменилось.



В течение следующих нескольких лет ученые пытались найти другие вещества со
сходным действием, и в 2003 г. Национальный институт по изучению влияния
окружающей среды на состояние здоровья выделил на эти работы $20 млн. Сегодня
выявлено несколько случаев развития паркинсонизма в результате длительных
контактов человека с различными пестицидами, гербицидами и фунгицидами. Тимоти
Гринэмайер (J. Timothy Greenamyre) из Университета Эимори показал в опытах на
животных, что при контакте с пестицидом ротеноном, который вырабатывается из
натуральных продуктов и часто применяется в органическом сельском хозяйстве,
возможно образование белковых агрегатов, губительных для дофаминпродуцирующих
нейронов и клеточных органелл, вырабатывающих энергию. Кроме того, у подопытных
животных наблюдались двигательные расстройства.



Помимо «провокаторов» паркинсонизма существуют и вещества, оказывающие
противоположное действие. Специалисты полагают, что некоторым защитным эффектом
обладают никотин и кофеин. Но стоит ли беспрерывно пить кофе или выкуривать по
пачке сигарет в день ради призрачной надежды избежать паркинсонизма?



Некоторые пестициды, в том числе изготовленные только из природных веществ,
могут вызывать у животных симптомы, характерные для болезни Паркинсона.



Генетические основы



В 1997 г. Михаэль Полимеропулос (Mihael H. Polymeropoulos) из Национальных
институтов здоровья идентифицировал мутацию в гене, кодирующем белок под
названием альфа-синуклеин, у членов итальянских и греческих семей, страдавших
наследственной формой паркинсонизма. Мутация наследовалась по
аутосомно-доминантному типу, т.е. для возникновения болезни было достаточно
одной мутантной копии гена (полученной от отца или матери). Мутация в гене альфа-синуклеина
встречается крайне редко: доля несущих ее больных составляет лишь 1% от числа
всех страдающих паркинсонизмом. Но сам факт обнаружения связи между наличием
мутантного белка и болезнью Паркинсона вызвал большой интерес в научных кругах.
Отчасти это было связано с тем, что в том же году выяснилось, что альфа-синуклеин
(не важно, мутантный или нормальный) относится к категории белков, способных к
образованию кластеров. Отсюда напрашивается вывод: разобравшись, каким образом
мутация приводит к паркинсонизму, можно раскрыть тайну образования телец Леви в
дофаминпродуцирующих клетках черной субстанции при болезни Паркинсона.



Альфа-синуклеин – это небольшой белок, состоящий всего из 144 аминокислот.
Полагают, что он участвует в обмене сигналами между нейронами. Мутации в его
гене приводят к минимальным изменениям в аминокислотной последовательности
белка. В настоящее время идентифицированы несколько таких мутаций, две из них
приводят к единичным аминокислотным заменам. Опыты на дрозофилах, нематодах и
мышах показали, что если мутантный альфа-синуклеин образуется в нейронах черной
субстанции в больших количествах, то происходит их дегенерация и возникают
двигательные расстройства. Обнаружено также, что мутантные альфа-синуклеины не
упаковываются надлежащим образом и образуют кластеры – тельца Леви. Кроме того,
они подавляют деятельность убиквитин-протеасомной системы и устойчивы к
протеасомной деградации. Недавно обнаружилось, что при наличии в геноме
избыточных копий нормального гена альфа-синуклеина также развивается болезнь
Паркинсона.



В 1998 г. японские ученые Есикуни Мицуно (Yoshikuni Mizuno) из Университета
Джунтендо и Нобуёси Шимицу (Nobuyoshi Shimizu) из Университета Кейо
идентифицировали еще один ген – он кодирует белок паркин, мутация в котором
приводит к наследственному паркинсонизму, но другого типа. Такая мутация обычно
встречается у людей, заболевших в возрасте до 40 лет, и чем моложе пациент, тем
выше вероятность, что в основе заболевания лежит мутация в гене паркина. Те,
кто получают мутантные копии гена и от отца, и от матери, обязательно
заболевают, но к группе риска относятся и люди, несущие лишь одну копию
мутантного гена. Мутации в гене паркина встречаются чаще, чем в гене альфа-синуклеина,
однако точные цифры неизвестны.



В молекуле паркина имеются несколько доменов, характерных и для многих других
белков. Особый интерес представляют так называемые RING-домены; содержащие их
белки участвуют в расщеплении других белков. Имеющиеся на сегодня данные
позволяют предположить, что гибель нейронов при данной форме паркинсонизма
происходит, в частности, вследствие нарушения убиквитинилирования – составного
компонента системы удаления аномальных белков. В норме паркин присоединяет
убиквитин к неправильно упакованным белкам, без этого белок не получает «черную
метку» и не разрушается. Недавно мы обнаружили, что белок под названием BAG5,
присутствующий в тельцах Леви, может связываться с паркином и блокировать его
работу, результатом чего служит гибель дофаминергических нейронов.



Интересно, что у некоторых больных, несущих мутацию в гене паркина, в нейронах
черной субстанции отсутствуют тельца Леви. Это означает, что, пока происходит
убиквитинилирование, белковые агрегаты не образуются. А отсюда, в свою очередь,
следует, что, когда аномальные белки не держатся вместе, а распределяются по
всей клетке, возникает хаос. Поскольку у людей с мутацией в гене паркина
паркинсонизм развивается в молодом возрасте, можно предположить, что у них
отсутствует защитный механизм, обеспечивающий кластеризацию токсичных белков.



В последнее время появились сообщения об идентификации целого ряда других
генов, имеющих отношение к паркинсонизму. Так, в 2002 г. Винченцо Бонифати
(Vincenzo Bonifati) из Медицинского центра Эразма в Роттердаме обнаружил
мутацию в гене DJ-1 у членов нескольких голландских и итальянских семей. Как и
мутация в гене паркина, она отвечает за возникновение аутосомно-рецессивной
формы болезни Паркинсона. Выявлена также мутация в гене UCHL1 у больных,
страдающих наследственной формой паркинсонизма. А недавно в журнале Science опубликована
статья о мутации в гене PINK-1, следствием которой может стать нарушение
метаболических процессов и гибель нейронов черной субстанции. Сообщается об
идентификации еще одного гена подобного типа, LRRK2, или дардарина (что на
языке басков, у которых этот ген обнаружен, означает «тремор»). К сожалению,
вся цепочка событий от возникновения мутации до развития заболевания учеными
пока не воссоздана.



КАК ЛЕЧАТ ПАРКИНСОНИЗМ СЕГОДНЯ

Врачи используют два основных подхода к лечению паркинсонизма. У каждого
есть свои преимущества и недостатки, однако оба лишь смягчают симптомы
заболевания, не устраняя его причины.



ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Сегодня применяются лекарственные средства, имитирующие действие дофамина,
вещества – метаболические предшественники дофамина (например, леводопа) и
препараты, блокирующие разрушение дофамина. Кроме того, используются лекарства,
действующие на некоторые недофаминовые системы головного мозга, страдающие при
паркинсонизме, такие, в частности, где нейромедиаторами служат ацетилхолин и
глутамат. Многие из них помогают на начальных стадиях заболевания, но при
длительном приеме вызывают побочные эффекты. Основной из них – непредсказуемые
переходы от нормального состояния к периодам заторможенности, тремора и
ригидности. Кроме того, возникают дискинезии, особенно сильно выраженные у
молодых пациентов.



[lib]p3.jpg[/lib]

СТИМУЛЯЦИЯ ГЛУБИННЫХ СТРУКТУР МОЗГА

В начале XX века ученые обнаружили, что разрушение небольшого числа клеток
структур мозга, отвечающих за аномальную двигательную активность, уменьшает
тремор. И хотя подобная операция сопровождается мышечной слабостью, больные
предпочитают лечь под нож, чем жить с постоянно трясущимися руками. В 1938 г.
хирурги провели операцию на базальных ганглиях, которая дала положительный
результат. Обнаружилось, что устранение гиперактивных или неправильно реагирующих
на сигнал клеток приводит к нормализации работы остальных отделов мозга. К
несчастью, хирургическое вмешательство не стало решением всех проблем. Если при
этом затрагивались оба полушария или место разрушения подкорковых структур было
выбрано не совсем точно, могли возникнуть такие серьезные осложнения, как
нарушение речи и когнитивных функций.



В 1970-х гг. обнаружилось, что высокочастотная электростимуляция отдельных
частей головного мозга имитирует их разрушение, не вызывая при этом никаких
побочных эффектов. Сегодня методы стимуляции головного мозга в разных вариантах
используются для лечения многих неврологических расстройств (см. статью «Чудеса
магнитотерапии», «В мире науки», №12, 2003 г.). Больным паркинсонизмом в одну
из структур базального ганглия (бледный шар или субталамическую область) вводят
электрод, подсоединенный к генератору электрических импульсов, который
имплантирован в область грудной клетки. Длительность импульса составляет 90
микросекунд, амплитуда – три вольта, частота – 185 импульсов в секунду.
Генератор подлежит замене каждые пять лет.



После того как разработчики этого метода, Алим Бенабид (Alim Benabid) и Пьер
Поллак (Pierre Pollak) из Гренобльского университета во Франции, сообщили, что
подобная стимуляция приводит к значительному уменьшению тремора и ригидности,
метод вышел на одно из первых мест в лечении паркинсонизма. Иногда на фоне
стимуляции удавалось существенно снизить дозу принимаемых препаратов и даже
вообще обходиться без них. Впрочем, стимуляция глубинных структур головного
мозга не может остановить патологический процесс и не решает проблем, связанных
с утратой когнитивных функций, расстройств речи и чувства равновесия.



Среди нерешенных проблем остается и такая: является ли бледный шар и
субталамическая область оптимальными для подобных воздействий? Неясно также,
какие именно электрические и химические процессы отвечают за смягчение
симптомов. Считалось, что стимуляция глубинных структур мозга вызывает тот же
эффект, что и хирургическое вмешательство, а именно – разрушает клетки. Однако
недавно выяснилось, что эта процедура приводит к повышению частоты импульсации.



Новые подходы к лечению



Сегодня все усилия ученых направлены на поиски лекарственных средств, которые
воздействовали бы на активность молекул (участников патологического процесса)
таким образом, чтобы не только смягчались симптомы болезни, но и
останавливались дегенеративные процессы, ответственные за ее прогрессирование.



Уже получены два крайне интересных результата. Так, опыты на животных показали,
что повышение концентрации шаперонов в клетках черной субстанции приводит к
блокированию нейродегенеративного действия мутантного альфа-синуклеина. А в
ходе экспериментов с использованием дрозофилы как модельной системы
установлено, что вещества, повышающие активность шаперонов, продлевают жизнь
нейронов. Обнаружено также, что при повышении содержания немутантного паркина в
клетках снижается действие неправильно упакованных белков. Возможно, со
временем удастся разработать препараты, сходные с шаперонами, которые
воздействовали бы на аномальные процессы в нейронах и предотвращали их гибель,
или с помощью генной терапии запускать синтез нужных шаперонов.



Параллельно развивается и другое направление, основанное на введении в головной
мозг больных нейротропных факторов, способствующих росту и дифференцировке
нейронов. Они не только облегчают состояние больного, но и защищают нейроны от
вредных воздействий и даже восстанавливают уже поврежденные клетки.



Так, опыты, проведенные на животных, показали, что семейство белковых факторов
под названием GDNF (от англ. glial cell line-derived neurotrophic factor – нейротропный
фактор, происходящий из линии глиальных клеток), повышает устойчивость к
повреждениям дофаминергических нейронов и существенно смягчает симптомы
болезни. Стив Гилл (Steve Gill) из госпиталя Френхей в Бристоле отважился на
смелый эксперимент: он инъецировал GDNF больным паркинсонизмом. Для этого был
введен катетер в левое и правое полосатое тело, куда в основном поступает
дофамин, секретируемый нейронами черной субстанции. GDNF инфузировали с помощью
насоса, имплантированного в брюшную полость. Количества GDNF в емкости насоса хватало
на месяц, новую порцию препарата вводили с помощью шприца.



Предварительные результаты испытаний, проведенных на небольшом числе пациентов,
указали на смягчение симптомов, а позитронно-эмиссионное сканирование
подтвердило частичное восстановление поглощения дофамина в полосатом теле и
черной субстанции. Однако последующие более масштабные испытания оказались не
столь обнадеживающими. И все же в медицинской практике нередки случаи, когда
первые попытки применения новых методов терпели неудачу. Так, препарат левопода
поначалу не давал никакого положительного эффекта, а сегодня является одним из
основных лекарственных средств, используемых для лечения паркинсонизма.



Не стоят на месте и исследования в области генной терапии. Джеффри Кордоувер
(Jeffrey H. Kordower) из Чикагского медицинского пресвитерианского центра св.
Луки в Раше и Патрик Эбишер (Patrick Aebischer) из Института неврологии в
Федеральном технологическом институте в Швейцарии сконструировали вирус,
несущий ген фактора GDNF, и ввели его в дофаминпродуцирующие клетки полосатого
тела четырех обезьян, больных паркинсонизмом. Результаты превзошли все
ожидания: двигательные расстройства у животных почти исчезли, никак на них не
подействовали инъекции МРТР, вещества, токсичного для дофаминергических нейронов
черной субстанции. Введенный ген функционировал в организме и «снабжал» его
белком в течение шести месяцев, после чего эксперимент был остановлен.
Воодушевленные такими результатами, ученые из компании Ceregene в Сан-Диего
использовали аналогичный подход для доставки в организм другого белка из
семейства GDNF-нейртурина. Испытания находятся пока на доклинической стадии,
однако ученые надеются испытать новый белок и на человеке.



Крис Банкиевич (Krys Bankiewicz) в сотрудничестве с компанией Avigen (Сан-Франциско)
показал в опытах на животных, что введение в область полосатого тела гена,
кодирующего фермент под названием декарбоксилаза ароматических аминокислот,
стимулирует выработку дофамина. У крыс и обезьян при этом смягчаются симптомы
заболевания. Вскоре предполагается проведение соответствующих клинических
испытаний на человеке.



Майкл Каплит (Michael Kaplitt) из Корнеллского университета пытается
использовать генную терапию в других целях – для «отключения» тех областей
головного мозга, которые проявляют излишнюю активность при существенном
уменьшении количества дофамина, высвобождаемого черной субстанцией. В число
таких областей входит гипоталамическое ядро базального ганглия. (В отсутствие
дофамина нейроны синтезируют глутамат, один из возбудительных нейромедиаторов,
что приводит к гиперстимуляции его мишеней и к двигательным расстройствам.)
Каплит планирует провести испытания на человеке, используя вирусный вектор для
адресной доставки гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты. Этот фермент играет
ключевую роль в синтезе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ингибиторного
нейромедиатора. Есть надежда, что ГАМК предотвратит гиперактивацию клеток,
отвечающую за чрезмерную двигательную активность. Для доставки вектора
используется трубка толщиной с человеческий волос, вводимая в мозг через
крошечное отверстие в теменной области черепа. Вирус, оказавшись в мозге,
снабжает копиями гена нейроны гипоталамического ядра. Кодируемый этим геном белок
не только «усмиряет» слишком активные нейроны, расположенные в данной области,
но, возможно, проникает и в другие места, которые тоже ведут себя неспокойно.



Пожалуй, наиболее жаркая дискуссия развернулась вокруг возможности замены
погибших клеток новыми путем трансплантации. При этом предполагалось
использовать эмбриональные стволовые клетки и стволовые клетки взрослого
организма, запрограммированные на превращение в дофаминпродуцирующие нейроны.
Источником эмбриональных стволовых клеток должны служить эмбрионы, полученные в
пробирке путем искусственного оплодотворения, – сегодня такой подход вызывает
резкое неприятие в силу его неэтичности. Использование стволовых клеток
взрослого организма считается более приемлемым, однако с ними трудно работать.



Несмотря на значительные успехи в идентификации молекулярных процессов,
побуждающих недифференцированные клетки синтезировать дофамин, неизвестно, даст
ли трансплантация должный эффект. До сих пор все клинические испытания с
привлечением тщательно разработанных методик проводились с использованием
материала, взятого от плода. При том что сотни тысяч трансплантированных
дофаминпродуцирующих клеток успешно приживались, положительные функциональные
изменения были в лучшем случае умеренными и к тому же нестабильными, а кроме
того, наблюдались серьезные побочные эффекты, в частности дискинезия
(непроизвольные, нерегулярные движения, от кратковременных до медленных
вращательных). О полноценных испытаниях на человеке можно будет говорить только
тогда, когда станут ясны причины недостаточной эффективности трансплантации и
устранены побочные эффекты.



Тем временем продолжаются работы по усовершенствованию методов лечения,
отличных от стимуляции глубинных структур мозга, а именно – подведение
импульсов электрического тока. Несколько месяцев назад Стефан Пальфи (Ste'phan
Palfi) из госпиталя Фредерика Жолио при центре CEA в Орси сообщил, что мягкая
стимуляция поверхности головного мозга облегчает состояние павианов с
симптомами болезни Паркинсона. Сейчас во Франции и других странах идет
подготовка к клиническим испытаниям этого метода.



Итак, несмотря на то, что многое в этиологии и патогенезе болезни Паркинсона
остается неясным, успехи, достигнутые за последние годы в изучении этой
патологии на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях, вселяют большие
надежды. В сочетании с традиционными методами лечения новые подходы,
несомненно, облегчат состояние многих больных и предотвратят прогрессирование
мучительного недуга.



БЕЛКИ И БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

Скопление в головном мозге неправильно упакованных белков (образование телец
Леви) считается «визитной карточкой» болезни Паркинсона. Однако ученые до сих
пор не знают, выполняют ли эти скопления защитные функции (они концентрируют
токсичные для нейронов белки, предотвращая их распространение по всем клеткам)
или, напротив, служат причиной гибели нервных клеток. В любом случае ясно, что
у истоков болезни находится неправильная упаковка белков.



УПАКОВКА БЕЛКОВ В НОРМАЛЬНЫХ КЛЕТКАХ

В нормальных клетках правильную пространственную укладку белковых молекул
обеспечивают сложные комплексы – «шапероны». Когда белки упаковываются
ненадлежащим образом (а) или в результате каких-то воздействий утрачивают
нормальную пространственную конфигурацию (б), шапероны исправляют ситуацию.



[lib]p4.jpg[/lib]



Если шаперонная система не работает, то белок остается уложенным неправильно
(в) и протеасома («чистильщик» клетки) расщепляет его, прежде чем он успевает
причинить какой-либо вред. Происходит это следующим образом. Вначале белок под
названием «паркин» последовательно присоединяет к неправильно уложенному белку
молекулы убиквитина. Цепочка из убиквитиновых «бусин», свисающая с конца белка,
подает сигнал протеасоме к действию, и та дробит белок на мелкие осколки – аминокислоты,
которые клетка может использовать по своему усмотрению.



ЧТО ПРОИСХОДИТ С БЕЛКАМИ ПРИ ПАРКИНСОНИЗМЕ

У больных паркинсонизмом протеасомная система не работает. В этом случае
неправильно упакованные белки накапливаются в клетке, поскольку шапероны не
успевают приводить их в норму, а протеасомы – расщеплять на части, и в конце
концов нейроны погибают. К такой аномалии приводят, в частности, мутации в двух
генах, один из них кодирует белок альфа-синуклеин (слева), другой – паркин
(справа).



Болезнь Паркинсона может вызвать очень редкая мутация в гене белка альфа-синуклеина.
Мутантный белок приобретает такую пространственную конфигурацию, при которой
протеасома не может его расщепить (а). Аномальные белки собираются в кластеры –
так называемые тельца Леви (б). Вначале эти кластеры дают клетке некоторые
преимущества, и она погибает позже, чем в том случае, когда неправильно
упакованные белки распределяются по всему нейрону (в).



[lib]p5.jpg[/lib]



Мутантный паркин не может присоединять убиктивин к неправильно упакованным
белкам и в результате они избегают расщепления протеасомами (а). Таких белков
становится в клетке все больше, они не образуют телец Леви, и клетка быстро
погибает (б).



ОБЗОР: АНОМАЛЬНЫЕ БЕЛКИ И ПАРКИНСОНИЗМ

· Паркинсонизм,
одно из самых распространенных неврологических расстройств, не поддается
лечению: патологический процесс не удается ни замедлить, ни остановить, ни
предотвратить. Два существующих ныне подхода (медикаментозный и хирургический)
лишь сглаживают симптомы, но не устраняют причину.

· Идентификация
аномальных белков и мутантных генов, связанных с развитием паркинсонизма, дает
ученым и врачам надежду на то, что удастся разработать совершенно новые подходы
к лечению страшного недуга.

· Основную
роль в возникновении патологи играет выход из строя систем упаковки белков и
удаления тех из них, которые упакованы неправильно. Очень важно, что
установлена генетическая подоплека таких нарушений.



ОБ АВТОРАХ:

Андрес Лосано (Andres M. Lozano) и Сунейл Калиа (Suneil K. Kalia) работают над
изучением разных аспектов болезни Паркинсона. Лосано, испанец по происхождению,
получил докторскую степень в Университете Оттавы. Сегодня он – профессор и
заведующий отделом стереотаксической и функциональной нейрохирургии Западного
Госпиталя Торонто и в Торонтском университете. Калиа, недавно защитивший
докторскую диссертацию, занимается исследованием роли шаперонов в возникновении
паркинсонизма.



 «В МИРЕ
НАУКИ», октябрь 2005 № 10