Предвестники заболеваний – аутоантитела

19.07.2007110350

Анна, женщина средних лет, пришла в ужас, когда однажды ее правая рука не смогла удержать ручку. Через несколько недель отказалась подчиняться и нога. Когда Анна обратилась к невропатологу, ей поставили диагноз «рассеянный склероз» – одно из аутоиммунных заболеваний, приводящих к потере трудоспособности.

В норме иммунная система организма реагирует на проникновение чужеродных агентов (например, патогенных бактерий и вирусов), вырабатывая антитела и мобилизуя различные клетки крови, которые распознают и уничтожают «чужака». Однако при аутоиммунных заболеваниях мишенью становятся органы и ткани самого организма. У Анны, например, пострадали нервные клетки, разрушение которых привело к утрате двигательной активности.

Каждый случай аутоиммунного заболевания – отдельная печальная история, а в масштабах человеческой популяции – страшная беда. Известно более 40 болезней этого рода, в их числе диабет 1 типа (инсулинозависимый), ревматоидный артрит, целиакия (глютеновая энтеропатия). Смертность и потеря трудоспособности от них стоит на третьем месте после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.


Однако открытия последнего десятилетия, свидетельствующие о том, что в некоторых случаях аутоантитела начинают вырабатываться в организме человека задолго до появления явных симптомов болезни, позволяют надеяться на то, что по результатам анализа крови можно будет идентифицировать аутоантитела, специфичные для того или иного аутоиммунного заболевания, и спрогнозировать дальнейший ход событий. Это, в свою очередь, позволит принимать превентивные меры, чтобы отсрочить или даже предотвратить появление симптомов.


Найти подобные меры воздействия на организм будет не так-то просто, не исключено, что их придется подбирать для каждого заболевания индивидуально. Блокируя активность аутоантител, участвующих в развитии некоторых болезней (например, миастении), можно останавливать патологический процесс. Однако в случаях, когда они служат лишь провозвестниками патологии, а не ее инициаторами, необходимо воздействовать на другие компоненты иммунной системы, например на Т-лимфоциты и макрофаги.

Ранняя диагностика диабета

Однако возникает вопрос: зачем разрабатывать новые тесты, когда можно просто сканировать геном пациента и оценить риск возникновения тех или иных патологий? Дело в том, что большинство хронических болезней появляется в результате сложных взаимодействий факторов среды и многих генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад в патогенез. Так что выявление «подозрительных» генов далеко не всегда указывает на возникновение в будущем аутоиммунного заболевания и уж тем более не позволяет определить, когда это произойдет. Конечно, анализ ДНК пациентов с генетической предрасположенностью к тому или иному недугу не помешает: он поможет выявить тех, кто нуждается в скрининге на наличие аутоантител, сигнализирующих о том, что процесс запущен.

Наблюдения за больными диабетом 1 типа показали, что заболевание проявляется в детском или юношеском возрасте, когда иммунная система атакует бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие гормон инсулин, который обеспечивает поглощение глюкозы из крови. При дефиците инсулина клетки лишаются жизненно важного источника энергии, уровень глюкозы в крови повышается, что часто приводит к потере зрения, печеночной недостаточности и многим другим осложнениям.

Еще 40 лет назад не было установлено, что диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием. Почему погибают бета-клетки, также было неизвестно. В 1970-х гг. бельгийский исследователь Уилли Джептс (Willy Gepts) изучил поджелудочную железу ребенка, умершего от осложнений диабета, и обнаружил в островках Лангерганса, где находятся бета-клетки, скопление лимфоцитов (признак вероятной аутоиммунной активности). Вскоре Франко Боттаццо (Franco Bottazzo) из Мидлсексской больницы в Лондоне установил, что кровь больных диабетом 1 типа, в отличие от крови здоровых людей, реагирует на островки Лангерганса. Это свидетельствует о том, что в крови первых циркулируют аутоантитела к бета-клеткам организма-хозяина. Начались поиски аутоантигенов (специфических молекул, на которые нацелены аутоантитела) в бета-клетках.

На рисунке – микрофотография островка Лангерганса, инкубированного с кровью больного диабетом 1 типа. Зеленые флуоресцентные пятна – аутоантитела, темные области – места, где нет островков.

После 20 лет исследований были идентифицированы три основных аутоантигена в поджелудочной железе больных диабетом 1 типа: сам инсулин, фермент под названием декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD) и белок, известный как островковый антиген-2 (IA2). Последний был открыт моей группой, работавшей в системе Национальных институтов здравоохранения.

Участвуют ли аутоантитела, связывающиеся с этими белками, в разрушении бета-клеток, пока неизвестно. Но, как показали высокочувствительные тесты, в 70–90% случаев они присутствуют в организме больных диабетом 1 типа. Сегодня такие процедуры используются в целях диагностики, а также для того, чтобы различить типы диабета 1 и 2 (последний обычно диагностируется у подростков с избыточным весом и не связан с аутоиммунностью). Удивительно, но тест оказался положительным для ~5% больных диабетом 2-го типа. Может быть, был ошибочен поставленный им ранее диагноз, или они страдали диабетом смешанного типа?

Уроки диабета

Мысль о том, что аутоантитела (компоненты иммунной системы, провоцирующие атаку на органы и ткани собственного организма) могут служить сигналом, предупреждающим о надвигающейся болезни, появилась у ученых, когда они пытались установить первопричину диабета 1 типа. Их исследования показали, что основой этой формы диабета служит атака компонентов иммунной системы организма на бета-клетки поджелудочной железы, в которых образуется инсулин, и что аутоантитела начинают реагировать на вещества, вырабатываемые бета-клетками, задолго до появления симптомов заболевания. Последние обнаруживаются лишь тогда, когда неповрежденными остается слишком мало клеток, чтобы удовлетворить потребность организма в инсулине.


Атака на бета-клетки начинается с проникновения Т- и В-лимфоцитов (компонентов иммунной системы) в островки Лангерганса, где и находятся бета-клетки. Наиболее серьезные разрушения производят Тклетки, но когда они выполняют свою задачу, в дело вступают В-лимфоциты, которые высвобождают антитела к белкам, вырабатываемым бетаклетками, прежде всего к инсулину.

Затем вступают другие антитела. Одни из них атакует белки GAD, другие – IA2. Время и очередность появления антител варьируют

Какое участие принимают аутоантитела к инсулину, GAD и IA2 в разрушении бета-клеток, неизвестно. Однако установлено, что появление этих молекул в организме свидетельствует о повышенной вероятности развития диабета.

Интерес к аутоантителам и к трем упомянутым аутоантигенам возрос после того, как выяснилось, что они начинают вырабатываться в организме задолго до появления симптомов диабета. Исследователи пришли к такому выводу, наблюдая в течение 10 лет за тысячами здоровых школьников младших классов, у которых в начале испытаний были взяты пробы крови. Как только у кого-то из них обнаруживались симптомы диабета 1 типа, проводился анализ пробы, находящейся в специальном хранилище, с тем, чтобы проверить в ней содержание аутоантител. У подавляющего большинства, кому был поставлен диагноз «диабет 1 типа», в давних пробах крови уже присутствовали один или более типов «предвестников заболеваний», связанных с диабетом.


До появления этих данных некоторые эксперты полагали, что диабет развивается очень быстро – возможно, в течение нескольких недель. Оказалось, что в большинстве случаев иммунная система атакует поджелудочную железу долгие годы. В это время и проявляются первые симптомы заболевания: повышается аппетит, появляется чувство жажды, выделяется избыточное количество мочи.

Важно, что в результате проведенных испытаний врачи научились заблаговременного определять у ребенка риск развития диабета 1 типа: достаточно сделать анализ крови и посмотреть, присутствуют ли в ней упомянутые аутоантитела. По оценкам клиницистов, если обнаружены «предвестники заболеваний» только одного типа, то симптомы диабета проявятся в течение пяти лет с вероятностью 10%, если двух типов – то 50%, а если трех – то с вероятностью 60–80%.

Открытие «предвестников диабета» навело исследователей на мысль, что аналогичные аутоантитела присутствуют и при других аутоиммунных заболеваниях. Особый интерес представлял ревматоидный артрит, встречающийся в человеческой популяции с частотой 1%. В этом случае иммунная система атакует и разрушает места сочленения в суставах, вызывая их опухание и хроническую боль.

Области применения аутоантител-предвестников
Оценка риска:
определение вероятности того, что у пациента разовьется то или иное заболевание, и принятие превентивных мер
ВременнАя оценка: прогнозирование вероятных сроков появления симптомов
Оценка текущего состояния больного: определение стадии заболевания и скорости его прогрессирования
Упрощение клинических испытаний: выявление пациентов с высокой вероятностью развития редкого заболевания позволяет ограничить число испытуемых

Диагностика других заболеваний

Недавно иммунологи обнаружили аутоантитела у 30–70% больных, страдающих ревматоидным артритом. Их мишенью оказался цитруллин (производное аминокислоты аргинина), который входит в состав некоторых белков. Антитела-предвестники могут обнаруживаться в крови за 10 лет до появления первых симптомов болезни. Вероятность развития ревматоидного артрита у таких пациентов в 15 раз выше, чем у тех, в чьей крови отсутствуют упомянутые антитела.

В отличие от диабета 1 типа, для ревматоидного артрита способы предупреждения заболевания известны: интенсивное лечение больных с первыми признаками недуга может замедлить или даже остановить разрушительный процесс. Есть основания полагать, что более раннее вмешательство даст еще лучший результат. Теперь можно будет обследовать всех людей из группы риска и заблаговременно начать лечение тех, у кого обнаружены антитела к цитруллину. Впрочем, вначале необходимо провести клинические испытания, подтверждающие связь между наличием антител и нарушениями в суставах.

Что касается других аутоиммунных заболеваний, то некоторые из них можно предотвратить, исключив внешние провоцирующие воздействия. К таким болезням относится, например, целиакия – патология, связанная с непереносимостью глиадиновой фракции глютена (белка зерновых культур, обнаруженного в пшенице, ржи, ячмене и овсе). Она характеризуется повреждением слизистой тощей кишки, приводящим к мальабсорбции, диарее и резкому снижению веса. Больным целиакией следует исключить из рациона глютен, содержащийся, помимо хлеба, в готовых супах, соусах, мороженом, сосисках.

Исследование первопричины целиакии показало, что в крови многих больных содержатся аутоантитела, взаимодействующие с трансглутаминазой – ферментом, который участвует в модификации многих новосинтезированных белков. Эти аутоантитела появляются в организме задолго (иногда за 7 лет) до обнаружения симптомов, что позволяет предотвратить развитие болезни, полностью исключив из пищи глютен.

Прогноз течения болезни

Аутоантитела могут не только служить предвестниками болезни, но и указывать на скорость ее прогрессирования и серьезность протекания. Симптомы рассеянного склероза на начальной стадии обычно малозаметны, а затем на какое-то время исчезают. У некоторых больных периоды ремиссии длятся довольно долго, а проявления болезни поддаются лечению. У других приступы возникают часто и протекают тяжело, у третьих (к счастью, таких немного) недуг, раз начавшись, уже не отступает. В 2003 г. были обследованы 100 больных с только что диагностированным рассеянным склерозом. Обнаружилось, что те, у кого в организме присутствуют антитела к двум белкам оболочки нервных клеток, после появления первых симптомов подвергаются повторной атаке почти в четыре раза чаще, чем пациенты, у которых таковые отсутствуют. Кроме того, промежуток между рецидивами у них короче. Таким образом, тестирование крови больных на наличие упомянутых аутоантител служит быстрым способом прогнозирования течения болезни.

Недавно исследователи обнаружили, что аутоантитела могут быть предвестниками не только аутоиммунных, но и других болезней, в частности онкологических. Возможно, сам раковый процесс они не контролируют, но могут служить сигналом неблагополучия. Сейчас данный феномен исследуется во многих лабораториях по всему миру. Обсуждается также возможность применения теста для выявления пациентов с предрасположенностью к закупорке сосудов головного мозга, т.е. к инсульту.

Проблемы практического характера

Через 20 лет скрининг аутоантител для ранней диагностики некоторых аутоиммунных болезней станет частью обычного медицинского обследования. Для того чтобы выявить все антитела в крови пациента, достаточно будет провести одно обследование: послать пробу крови в лабораторию и наряду со стандартным определением холестерола, глюкозы и других соединений провести тест на наличие аутоантител. Для этого плазму крови необходимо будет нанести на чип с набором известных аутоантигенов. Если в плазме есть аутоантитела, они свяжутся с соответствующими аутоантигенами, о чем возвестят световые сигналы. Через несколько часов врач получит всю информацию: какие антитела обнаружены и в каком количестве. Наличие у пациента «предвестников» еще не означает, что болезнь обязательно проявится. Можно будет говорить лишь о риске развития диабета или других заболеваний. Чтобы получить более точный прогноз, тест следует сопроводить другими анализами. Например, если речь идет о диабете 1 типа, имеет смысл посмотреть, не видоизменены ли так называемые HLAгены, участвующие в регуляции работы иммунной системы.

Прогнозирование продолжительности жизни человека ставит массу этических проблем. Многие предпочитают оставаться в неведении, и врач должен с этим считаться. Людей также беспокоит, что конфиденциальная информация медицинского характера станет известна работодателям или страховым компаниям и может быть использована во вред пока еще здоровым членам общества.

Возможность заглянуть в будущее всегда привлекает и пугает одновременно. Но если действовать осторожно, то это поможет и пациентам, и врачам, которые имеют дело с аутоиммунными заболеваниями. Если будут найдены способы их профилактики, то аутоантитела-предвестники станут необходимым подспорьем в поддержании здоровья многих потенциальных больных.

Обнаружены аутоантитела, предвещающие развитие целого ряда заболеваний, а не только диабета 1 типа. Некоторые из них перечислены ниже:

Аддиссонова болезнь (хроническая недостаточность коры надпочечников; проявляется пониженным кровяным давлением, слабостью, дефицитом веса).
Обнаружение у детей аутоантител к тканям коры надпочечников и ферменту 21-гидроксилазе почти однозначно свидетельствует о развитии заболевания.

Антифосфолипидный синдром (проявляется рецидивирующим образованием сгустков крови в кровеносных сосудах и выкидышами): наличие аутоантител к различным веществам свидетельствует о повышенном риске осложнений.

Целиакия (глютеновая энтеропатия; расстройство пищеварения, обусловленное непереносимостью глютена, который содержится во многих продуктах питания): идентифицированы аутоантитела-предвестники к ферменту трансглутаминазе.

Рассеянный склероз (неврологическое заболевание, проявляющееся в утрате подвижности): обнаружение аутоантител к белкам миелиновой оболочки нервных клеток свидетельствует о повышенном риске заболевания.

Ревматоидный артрит (хроническое воспаление суставов): аутоантитела к цитруллину, компоненту многих модифицированных белков, начинают образовываться в организме за 10 лет до появления симптомов заболевания.

Системная красная волчанка (поражаются суставы, почки, кожа и другие органы и ткани): обнаружено несколько аутоантител, связанных с этим заболеванием. До 80% из них образуются задолго до клинических проявлений болезни.

Вопросы без ответов:

Нужно ли проводить тестирование, если никаких превентивных мер для данного заболевания не найдено?
Как убедить пациента, что позитивный тест – еще не приговор, он только говорит о вероятности заболевания?
Как свести к минимуму ложноположительные или ложноотрицательные результаты?
Если аутоиммунное заболевание носит семейный характер, следует ли подвергать тестированию всех родственников?
Не станет ли их жизнь невыносимой, если над ними нависнет угроза заболевания? Не предпочтут ли они ничего не знать?
Не станет ли положительный тест причиной предвзятого отношения со стороны работодателей или страховых компаний?

Дополнительная литература

Immunologic and Genetic Factors in Type 1 Diabetes. Abner Louis Notkins in Journal of Biological Chemistry, Vol. 277, No. 46, pages 43545–43548; November 15, 2002.
Antimyelin Antibodies as a Predictor of Clinically Definite Multiple Sclerosis after a First Demyelinating Event. Thomas Berger et al. in New England Journal of Medicine, Vol. 349, No. 2, pages 139–145; July 10, 2003.
Development of Autoantibodies before the Clinical Onset of Systemic Lupus Erythematosus. Melissa R. Arbuckle et al. in New England Journal of Medicine, Vol. 349, No. 16, pages 1526–1533; October 16, 2003.
Autoantibodies as Diagnostic and Predictive Markers of Autoimmune Diseases. Edited by Abner Louis Notkins, Ake Lernmark and David Leslie in Autoimmunity, Vol. 37, No. 4, pages 251–368; June 2004.
Diagnostic and Predictive Value of Anti-Cyclic Citrullinated Protein Antibodies in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Literature Review. J. Avouac, L. Gossec and M. Dougados in Annals of Rheumatic Diseases, Vol. 65, No. 7, pages 845–851; July 2006.

Абнер Луис Ноткинс
Перевод: Н.Н. Шафрановская
«В МИРЕ НАУКИ» № 7-2007


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей