Ученые близки к созданию нового поколения антибиотиков

Исследователи из Университета Ист-Англии (University of East Anglia, Великобритания) приблизились к решению проблемы антибиотикоустойчивости. Новое исследование, результаты которого опубликованы в журнале Nature, раскрывает механизм, с помощью которого антибиотикоустойчивые клетки бактерий поддерживают защитный барьер.

Полученные результаты открывают дорогу новой волне препаратов, поражающих супербактерий, разрушая их защитные клеточные стенки, а не атакуя сами микроорганизмы. Это означает, что в будущем у бактерий вообще может перестать развиваться устойчивость к антибиотикам. Раскрытие этого механизма также может способствовать продвижению в исследовании нарушений в клетках человека, связанных с такими заболеваниями, как диабет, болезнь Паркинсона, а также другими нейродегенеративными заболеваниями.

Научная группа, поддержанная фондом Wellcome Trust (Великобритания), использовала синхротрон Diamond Light Source для исследования грамотрицательных бактерий. Diamond испускает интенсивное световое излучение, яркость которого в 10 млрд. раз превышает солнечную, что позволяет ученым исследовать практически любой материал с точностью до атомов.

Грамотрицательные бактерии особенно устойчивы к антибиотикам (по сравнению с грамположительными) благодаря наличию у них дополнительной наружной мембраны над клеточной стенкой. Эта мембрана защищает их клетки от атаки иммунной системы человека и антибиотиков, позволяя патогенной бактерии выжить. Но удаление этого барьера делает бактерию уязвимой и приводит к гибели.

Исследовательская группа ранее уже нашла «ахиллесову пяту» наружной мембраны, однако до недавнего времени было неизвестно, как этот защитный барьер строится и поддерживается.

«Множественная устойчивость бактерий к препаратам, также известная как антибиотикоустойчивость, является международной проблемой здравоохранения. Многие современные антибиотики становятся бесполезными, вызывая сотни тысяч летальных исходов ежегодно. Число супербактерий возрастает с неожиданной скоростью», – говорит ведущий исследователь профессор Чанджиан Дон (Changjiang Dong) из Медицинской Школы Норвич (Norwich Medical School) при Университете Ист-Англии.

«Грамотрицательные бактерии являются одними из наиболее сложных для контроля из-за высокой устойчивости к антибиотикам. Все грамотрицательные бактерии обладают дополнительной защитной мембраной. Бета-цилиндрические белки формируют «ворота» в мембране для импорта питательных веществ и секреции важных биологических молекул. Машинерия сборки бета-цилиндров (beta-barrel assembly machinery, BAM) ответственна за строительство ворот мембраны. Ее остановка приводит к гибели бактерии», – поясняет Дон.

Ученые исследовали грамотрицательную бактерию E.coli, в которой машинерия сборки бета-цилиндров состоит из пяти субъединиц – BamA, BamB, BamC, BamD и BamE. Научную группу интересовало, как именно эти субъединицы работают совместно, встраивая другие мембранные белки в наружную мембрану или клеточную стенку.

«Мы раскрыли полную структуру машинерии сборки бета-цилиндров в двух состояниях – начальном и конечном. Мы обнаружили, что пять субъединиц формируют кольцевую структуру и работают совместно для встраивания белков в наружную мембрану с использованием нового механизма ротации и вставки. Наша работа впервые описала целый BAM комплекс, что открывает путь к разработке препаратов нового поколения. BAM абсолютно необходим для выживания грамотрицательных бактерий. Субъединица BamA располагается на внешней мембране и открыта для воздействия, что может стать отличной мишенью для новых препаратов», – говорит профессор Дон.

«В митохондриях человека сходный комплекс называется комплексом машинерии сортировки и сборки (sorting and assembly machinery complex, SAM) и несет ответственность за строительство белков наружной мембраны в наружной мембране митохондрий. Нарушения функционирования белков наружной мембраны митохондрий связаны с такими заболеваниями, как диабеты, болезнь Паркинсона, а также другими нейродегенеративными заболеваними, потому мы надеемся, что эта работа поможет найти новый подход и к исследованию заболеваний человека», – поясняет исследователь.

фото: Dreamstime

По материалам University of East Anglia

Оригинальная статья:
Yinghong Gu, Huanyu Li, Haohao Dong, Yi Zeng, Zhengyu Zhang, Neil G. Paterson, Phillip J. Stansfeld, Zhongshan Wang, Yizheng Zhang, Wenjian Wang, Changjiang Dong. Structural basis of outer membrane protein insertion by the BAM complex. Nature, 2016