Созданы генетически модифицированные обезьяны с моделью аутизма

Лабораторные обезьяны одержимо бегали кругами, практически игнорируя своих партнеров и тревожились, когда за ними наблюдали. В геном животных был встроен ген, связанный с развитием расстройств аутистического спектра у людей; обезьяны являются наиболее реалистичной моделью патологического состояния, заявляют специалисты. Исследователи надеются, что приматы помогут открыть новые возможности для тестирования лекарственных препаратов и исследования биологии аутизма. Однако еще не ясно, насколько точно состояние обезьян соответствует таковому у людей с аутизмом.

Аутизм характеризуется огромным количеством симптомов и типов и, по мнению ученых, в его развитии принимает участие не менее ста генов. Исследователи, руководившие недавней работой, результаты которой опубликованы в журнале Nature, сконцентрировали внимание на гене MECP2, связанном с аутизмом: люди, имеющие дополнительную копию этого гена (синдром дупликации MECP2), а также больные, несущие определенные мутации (синдром Ретта), имеют симптомы аутизма. Ранее исследователи уже создавали обезьян, несущих гены, связанные с аутизмом, однако это первая опубликованная демонстрация связи между генами и поведением животного.

В 2010 г. исследовательская группа, возглавляемая учеными из Института Нейронаук (Institute of Neuroscience) в Шанхае при Китайской Академии Наук (Chinese Academy of Sciences), присоединила человеческий ген MECP2 к безвредному вирусу, инъецированному затем в яйцеклетки макак-крабоедов Macaca fascicularis перед их оплодотворением. Развивающиеся эмбрионы перенесли самкам. В результате родилось восемь генетически модифицированных макак, несущих от одной до семи дополнительных копий MECP2. Исследование других, мертворожденных особей, позволило установить, что такие дополнительные копии экспрессировались в головном мозге. «Это был первый важный момент», – говорит Зилон Ци (Zilong Qiu), молекулярный биолог из Института Нейронаук, соавтор публикации.

Следующий прорыв произошел годом позже, когда обезьяны продемонстрировали поведение, указывающее на аутизм: необычный бег по кругу. «Если другая обезьяна находится на пути исследуемой особи, то последняя либо перепрыгивает, либо обходит ее, но затем возвращается к исходному круговому движению», – говорит соавтор публикации Сан Циан (Sun Qiang), специалист по репродуктивной биологии.

Исследовательская группа провела ряд поведенческих тестов, показавших, что все обезьяны имели хотя бы один симптом, указывающий на аутистическое поведение, такой как повторение действий или асоциальное поведение, и что эти симптомы проявлялись острее у самцов, что наблюдается и у людей с дупликацией гена MECP2. Но этого было все еще не достаточно для уверенности в том, что обезьяны являются подходящей моделью аутизма, и статья, поданная авторами для публикации в 2013 г., была отклонена. Помимо прочего, рецензенты хотели знать, является ли необычное поведение результатом вмешательства в геном. «Нам необходимо было показать, где гены ведут себя иначе», - поясняет Ци.

Такая возможность появилась с макаками следующего поколения, которых научная группа получила с беспрецедентной скоростью. Когда обезьяны достигли возраста 27 месяцев, но еще не стали половозрелыми, группа Сана получила яички самцов, затем произвела искусственное дозревание ткани, перенеся ее под кожу спины кастрированной мыши, и использовала сперму для оплодотворения яйцеклеток нормальных (немодифицированных) макак. Потомство проявило асоциальное поведение в возрасте около 11 месяцев. Поскольку, видимо, и гены, и симптомы передались второму поколению, это убедило рецензентов.

Модель на макаках превосходит существующие модели аутизма на мышах, поскольку «действительно более четко демонстрирует аутистическое поведение», говорит Алиссон Муотри (Alysson Muotri), занимающийся исследованием стволовых клеток, аутизма и синдрома Ретта в Калифорнийском Университете Сан-Диего (University of California, San Diego, США). Однако, добавляет исследователь, симптомы как у мышей, так и у обезьян кажутся менее острыми, чем наблюдаемые у людей. «Остается проверить, действительно ли данная модель может помочь лучше изучить биологию аутизма человека», - замечает Муотри.

Худа Зогиби (Huda Zoghibi), пионер в исследовании MECP2 на мышах в Медицинском Колледже Бейлора (Baylor College of Medicine) в Хьюстоне более скептически настроена. Обезьяны не воспроизводят некоторые из синдромов дупликации MECP2 человека, такие как приступы или острые когнитивные расстройства, отмечает ученый. Это может быть связано с тем, что экспрессия гена у обезьян запускается отличными от человеческих механизмами. Это ограничение модели. Зогиби советует с осторожностью использовать модель для выводов относительно аутизма у человека.

Ци, тем не менее, намерен использовать эту модель для выявления точного отдела головного мозга, где повышенная экспрессия MECP2 вызывает проблемы. Его исследовательская группа уже использует технологии визуализации головного мозга для выявления таких участков. Далее исследователи планируют использовать метод генетического редактирования CRISPR для «выключения» лишних копий гена MECP2 в клетках таких областей и затем проверить, исчезнут ли симптомы аутизма.

Маловероятно, что такой подход будет одобрен для применения на человеке в обозримом будущем. Однако области мозга, выявленные у макак, могут стать мишенями для других, уже существующих методов лечения, таких как глубокая стимуляция мозга, успешно применяемая при болезни Паркинсона и депрессии. Поскольку строение головного мозга мыши слишком отличается от такового у человека, Ци считает, что картирование на обезьянах позволит провести больше параллелей, чем исследования на мышах.

Сотрудничая с клиникой психического здоровья, научная группа также пытается выявить гены, ассоциированные с аутизмом, которые более характерны для китайской популяции.

Если нечеловекообразные приматы окажутся полезной моделью психиатрических расстройств, Китай и другие страны, такие как Япония, активно инвестирующие в исследования на обезьянах, смогут занять лидирующие позиции в исследовании головного мозга. По словам Муотри, такие исследования не будут проводиться, например, в США, где исследования на приматах значительно дороже и вызывают противоречия, в отличии от Японии и Китая.

Генетически модифицированная макака с аутистическими симптомами. (фото: Yan-Hong Nie)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature 529, 449 (28 January 2016) doi:10.1038/529449a