Раскрыта наследственная составляющая 12 типов рака

Давно известно, что риск развития онкологического заболевания частично наследуется и что наследуемые генетические «ошибки» очень важны при одних типах рака и менее важны при других.

В новом исследовании ученые раскрыли наследуемые мутации двенадцати типов рака, показав неожиданный наследственный компонент при раке желудка и внеся ясность в последствия некоторых мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы BRCA1 и BRCA2.

Результаты исследования, проведенного в Медицинской Школе Вашингтонского Университета в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine in St. Louis, США), опубликованы в журнале Nature Communications.

Исследователи проанализировали генетическую информацию в более чем 4000 случаев рака, включая данные проекта The Cancer Genome Atlas), поддержанного Национальными Институтами Здоровья (National Institutes of Health, NIH, США) с целью исследования генетических основ рака.

«В целом нам известно, что рак яичников и рак молочной железы отличаются высокой наследственностью, а развитие других патологий, таких как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или рак легкого, значительно меньше зависит от генетического вклада, – рассказывает главный автор публикации доктор философии Ли Дин (Li Ding), доцент медицины и заместитель директора Института Генома МакДоннелла при Вашингтонском Университете (McDonnell Genome Institute at Washington University, США ), – Но лишь сейчас мы впервые смогли точно определить гены и даже определенные мутации, ответственные за подверженность раку».

Новую информацию можно использовать для повышения точности существующих генетических тестов для выявления риска развития рака и в перспективе позволит расширить доступные тесты, включив широкое разнообразие типов опухолей.

В ходе предыдущих исследований рака проводилось сравнение результатов секвенирования здоровых и опухолевых тканей одного и того же пациента. Эти исследования позволяли обнаружить мутации, присутствующие в опухолях, что помогало исследователям выявить ключевые гены, вероятно, играющие роль в развитии рака. Однако такой анализ не позволяет выявить различия между унаследованными мутациями, присутствующими при рождении, и соматическими мутациями, возникшими в течение жизни.

В новом исследовании для выявления наследственной составляющей рака добавлен анализ данных секвенирования нормальных клеток пациента, содержащих «зародышевую» генетическую информацию. Эта информация наследуется от обоих родителей. Новый уровень информации предоставляет генетическую «основу» о родительских генах, полученную при рождении, и может установить, присутствовали ли у пациента мутации, связанные с раком.

Во всех проанализированных случаях исследователи искали редкие мутации зародышевой линии в генах, связанных с развитием рака. Если одна из копий гена, полученная от одного из родителей, мутантна при рождении, то вторая копия зачастую способна компенсировать дефект. Но люди с такими мутациями более подвержены так называемому «вторичному всплеску»: с возрастом повышается риск развития мутаций в оставшейся нормальной копии гена.

«Мы искали зародышевые мутации в опухолях. Но мутациям недостаточно просто присутствовать. Опухолевые клетки должны быть «обогащены» ими, то есть, мутации должны присутствовать в большинстве клеток. Если мутация присутствует в зародышевой линии клеток и приумножается в опухоли, велика вероятность, что она играет роль в развитии рака», – поясняет Дин.

Среди 114 известных онкогенов исследователи нашли редкие зародышевые мутации во всех 12 типах рака, однако, их частота варьировала в зависимости от типа патологии. Ученые сфокусировались на так называемых мутациях «усечения», поскольку большинство усеченных генов не функционирует.

Среди рассмотренных исследователями случаев рака яичников в 19% было выявлено носительство редких мутаций усечения в зародышевых клетках. И наоборот, лишь в 4% случаев ОМЛ анализ показал носительство таких мутаций. Они также встречаются в 11% случаев рака желудка, что неожиданно, поскольку это число равноценно доле мутаций усечения при раке молочной железы.

«Кроме того, мы обнаружили, что значительное число усечений генов BRCA1 и BRCA2 присутствует и в типах, отличных от рака молочной железы, таких как, например, рак желудка или предстательной железы, – говорит Дин, – Это позволяет предположить, что нам стоит уделить внимание потенциальному участию этих двух генов в других типах онкологических заболеваний».

Гены BRCA1 и BRCA2 играют важную роль в репарации ДНК. Несмотря на то, что они в первую очередь связаны с развитием рака молочной железы, анализ показывает все увеличивающееся число доказательств, что вклад этих генов более значителен.

«Среди пациентов с усеченным геном BRCA1 в зародышевых линиях у 90% пациентов опухолевые клетки обогащены мутацией независимо от типа рака», – отмечает Дин.

Генетическое тестирование генов BRCA1 и BRCA2 у женщин с риском развития рака молочной железы позволяет обнаружить полезную для профилактики рака информацию. Например, в случае, когда показано, что оба гена нормальны, риск развития рака молочной железы не повышен. Но если в этих генах присутствует определенная мутация, риск развития патологии значительно возрастает. В такой ситуации врачи и генетические консультанты могут помочь пациентке управлять возможностями, доступными для снижения риска развития заболевания.

Однако мутации проявляются в разных формах. Генетическое тестирование также позволяет выявить многое из того, что имеет неизвестные последствия для функционирования генов, в связи с чем их влияние на риск развития рака нельзя предсказать.

Чтобы прояснить это в клинической практике, Дин и ее коллеги Джеффри Парвин (Jeffrey Parvin), доктор медицины и философии, профессор и директор отделения вычислительной биологии и биоинформатики Университета Штата Огайо (The Ohio State University, США ), а также Фен Чен (Feng Chen), доктор философии, доцент медицины Вашингтонского Университета (Washington University), исследовали 68 зародышевых неусеченных мутаций неизвестного значения в гене BRCA1. Для каждой мутации они проверили выполнение белком BRCA1 одной из его основных функций по репарации ДНК. Исследователи установили, что шесть мутаций оказывают эффект, сходный с усечением, превращая ген в нефункциональный. Эти мутации также встречались с повышенной частотой в опухолях, что подтверждает их вероятную роль в развитии рака.

«Важно иметь возможность показать, что эти шесть мутаций с неизвестной клинической значимостью являются, по сути, мутациями потери функции, – поясняет Дин, – Но я также хочу обратить внимание и на другую сторону. Гораздо большее количество мутаций позволяет сохранить нормальное функционирование белка, по крайней мере, согласно нашим результатом. Многие из таких мутаций нейтральны, и мы хотели бы выявить их, чтобы врачи могли эффективнее консультировать пациентов».

По словам Дин, для подтверждения результатов необходимы дальнейшие исследования, прежде, чем полученные данные можно будет использованы для рекомендаций пациентам в принятии решений, касающихся их здоровья.

«Наша стратегия исследования взаимодействий зародышевых клеток с опухолевыми открыла хороший путь для выявления приоритета мутаций, на которых следует сосредоточиться, – рассказывает исследователь, – Чтобы данные о мутациях можно было использовать в клинике, нам необходимо провести анализ на гораздо большем числе пациентов».

Новое исследование позволило раскрыть наследуемые компоненты 12 типов рака. Исследователи подтвердили высокую наследственность рака молочной железы и яичников и с удивлением обнаружили высокий наследуемый компонент при раке желудка. На графике сверху Lung1 – плоскоклеточный рак легкого, а Lung2 – аденокарцинома легкого. (фото: Sara Dickherber)

По материалам Washington University in St. Louis

Оригинальная статья:
Charles Lu, Mingchao Xie, Michael C. Wendl, Jiayin Wang, Michael D. McLellan, Mark D. M. Leiserson, Kuan-lin Huang, Matthew A. Wyczalkowski, Reyka Jayasinghe, Tapahsama Banerjee, Jie Ning, Piyush Tripathi, Qunyuan Zhang, Beifang Niu, Kai Ye, Heather K. Schmidt, Robert S. Fulton, Joshua F. McMichael, Prag Batra, Cyriac Kandoth, Maheetha Bharadwaj, Daniel C. Koboldt, Christopher A. Miller, Krishna L. Kanchi, James M. Eldred, David E. Larson, John S. Welch, Ming You, Bradley A. Ozenberger, Ramaswamy Govindan, Matthew J. Walter, Matthew J. Ellis, Elaine R. Mardis, Timothy A. Graubert, John F. Dipersio, Timothy J. Ley, Richard K. Wilson, Paul J. Goodfellow, Benjamin J. Raphael, Feng Chen, Kimberly J. Johnson, Jeffrey D. Parvin, Li Ding. Patterns and functional implications of rare germline variants across 12 cancer types. Nature Communications, 2015; 6: 10086 DOI: 10.1038/ncomms10086