Новые данные о генетических причинах возрастной дегенерации желтого пятна

Международное исследование, в котором приняли участие ученые из Университета Саутгемптона (University of Southampton, Великобритания) и Главной Больницы Саутгемптона (Southampton General Hospital, Великобритания), позволило получить новые данные о генетических факторах, играющих роль в развитии возрастной дегенерации желтого пятна (ВДЖП) – ведущей причины потери зрения среди людей в возрасте старше 50 лет. Полученные результаты были опубликованы в журнале Nature Genetics.

Возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП) – прогрессирующее заболевание, которое приводит к гибели фоторецепторов сетчатки – светочувствительных клеток, расположенных в задней части глаза. Наиболее серьезно от заболевания страдает желтое пятно – небольшая область сетчатки, которая формирует острое центральное зрение, необходимое, например, для чтения и вождения машины.

Различают два типа ВДЖП – «влажный» и «сухой». Сухой тип ВДЖП является более распространенным, он необратим, и в настоящее время нет одобренных методов лечения этого типа заболевания. При влажном типе на задней стороне глаза развиваются тонкие кровеносные сосуды, которые начинают пропускать жидкость и кровь; развитие влажного типа ВДЖП можно остановить. Важно, что существующие методы терапии не способны вылечить заболевание, и они не одинаково эффективны для разных людей.

Развитие ВДЖП обусловлено сочетанным действием генетических и экологических факторов, а также факторов риска, ассоциированных с образом жизни человека. Например, курение увеличивает риск возникновения ВДЖП, а включение в пищу зелени и различных сортов рыбы, включая лосось, палтус и тунец, может снизить риск ВДЖП. на данный момент ученые обнаружили в геноме 21 локус (область генома), которая влияет на риск развития ВДЖП. Новое исследование, финансируемое Национальным Институтом Глаза (National Eye Institute, NEI, США), подразделением Национальных Институтов Здоровья (National Institutes of Health), увеличило число локусов, ассоциированных с развитием ВДЖП, до 34.

По словам профессора Эндрю Лотери (Andrew Lotery), возглавлявшего исследовательскую команду из Саутгемптона, полученные результаты лучше изучить биологические процессы, приводящие к возникновению ВДЖП, и помогут найти новые терапевтические мишени для лекарственных препаратов, предназначенных для лечения этого заболевания.

«Это – важное исследование, выявившее 34 гена, нарушения в которых увеличивают риск развития этого тяжелого заболевания. Выявление вышеуказанных генов является ключом к пониманию того, что вызывает развитие ВДЖП. Полученные данные могут помочь в поиске более эффективных способов лечения заболевания», – говорит Лотери.

«В настоящее время от ВДЖП страдает более 600 тыс. человек в Великобритании и 50 млн. человек в мире. Ожидается, что к 2020 г. распространенность заболевания возрастет в четыре раза, а к 2040 г. она составит около 300 млн. человек. Нам необходимо разработать новые методы лечения, которые избавят людей от слепоты в последние годы их жизни. Выявление этих генов означает, что теперь мы можем исследовать функцию вариантов генов, а также их взаимодействие друг с другом и вклад в развитие ВДЖП», – комментирует ученый.

Международный Консорциум Геномики ВДЖП (International AMD Genomics Consortium), в который входит 26 центров по всему миру, включая Саутгемптон, собрал и проанализировал генетические данные 43566 человек преимущественно европейского происхождения. Целью ученых было выявить распространенные и редкие варианты ДНК, ассоциированные с развитием ВДЖП.

Распространенные варианты обычно косвенно ассоциированы с развитием заболевания. Редкие варианты, напротив, с большей степенью вероятности влияют на экспрессию гена или изменяют функции итогового белка, следовательно, являются непосредственной причиной развития заболевания. Под редкими вариантами ученые понимали варианты, которые встречались у менее 1% населения, участвовавшего в исследовании.

В исследовании приняло участие около 23 тыс. человек с ВДЖП и 20 тыс. здоровых человек (контрольная группа). Ученые проанализировали образцы ДНК, полученные у двух групп участников, изучив большую часть генома, а также фокусируясь на отдельных локусах, которые ранее были ассоциированы с ВДЖП или предполагались, что они могут быть ассоциированы с ВДЖП. Ученые сравнили ДНК участников исследования с референсной базой данных «1000 геномов» (1000 Genomes Project), выявив более 12 млн. генетических вариантов, представляющих потенциальный интерес. После этого специалисты исследовали все варианты, чтобы установить, какие из них встречаются чаще или, наоборот, реже, у пациентов с ВДЖП, по сравнению с участниками из контрольной группы.

Исследователи уже обнаружили в общей сложности 52 генетических варианта, которые ассоциированы с развитием ВДЖП и расположены в 34 локусах, 16 из которых ранее не были ассоциированы с ВДЖП.

Результаты исследования также указывают на более тесную корреляцию между ВДЖП и двумя генами, CFH и TIMP3, каждый из которых ранее был ассоциирован с ВДЖП. Ген CFH был первым геном, ассоциированным с заболеванием в результате проведения полногеномного ассоциативного исследования. Ген TIMP3 ранее был ассоциирован с развитием дистрофии глазного дна Сорсби, редкого заболевания, клинически схожего с ВДЖП, но обычно поражающего людей в возрасте до 45 лет.

Впервые исследователи также выявили варианты, специфичные для «влажного» типа ВДЖП, которые, возможно, смогут объяснить причины, из-за которых терапия этого типа заболевания бывает эффективный не для всех пациентов.

Кроме того, 10 вариантов связаны с генами, участвующими в поддержании состояния внеклеточного матрикса – среды, обеспечивающей структурную поддержку тканей и поступление питательных веществ. Исследователи предположили, что аномалии внеклеточного матрикса возникают у людей с подтипом ВДЖП, который развивается без ранних признаков заболевания, или в тех случаях, когда состояние пациента быстро ухудшается еще до того момента, когда такие признаки обнаруживаются. Если это подтвердится, то ассоциативная связь между ВДЖП и генами внеклеточного матрикса поможет разработать прогностические генетические тесты и более эффективные методы лечения пациентов с этим типом ВДЖП.

По материалам University of Southampton

Оригинальная статья:
Lars G Fritsche, Wilmar Igl, Jessica N Cooke Bailey, Felix Grassmann, Sebanti Sengupta, Jennifer L Bragg-Gresham, Kathryn P Burdon, Scott J Hebbring, Cindy Wen, Mathias Gorski, Ivana K Kim, David Cho, Donald Zack, Eric Souied, Hendrik P N Scholl, Elisa Bala, Kristine E Lee, David J Hunter, Rebecca J Sardell, Paul Mitchell, Joanna E Merriam, Valentina Cipriani, Joshua D Hoffman, Tina Schick, Yara T E Lechanteur, Robyn H Guymer, Matthew P Johnson, Yingda Jiang, Chloe M Stanton, Gabriëlle H S Buitendijk, Xiaowei Zhan, Alan M Kwong, Alexis Boleda, Matthew Brooks, Linn Gieser, Rinki Ratnapriya, Kari E Branham, Johanna R Foerster, John R Heckenlively, Mohammad I Othman, Brendan J Vote, Helena Hai Liang, Emmanuelle Souzeau, Ian L McAllister, Timothy Isaacs, Janette Hall, Stewart Lake, David A Mackey, Ian J Constable, Jamie E Craig, Terrie E Kitchner, Zhenglin Yang, Zhiguang Su, Hongrong Luo, Daniel Chen, Hong Ouyang, Ken Flagg, Danni Lin, Guanping Mao, Henry Ferreyra, Klaus Stark, Claudia N von Strachwitz, Armin Wolf, Caroline Brandl, Guenther Rudolph, Matthias Olden, Margaux A Morrison, Denise J Morgan, Matthew Schu, Jeeyun Ahn, Giuliana Silvestri, Evangelia E Tsironi, Kyu Hyung Park, Lindsay A Farrer, Anton Orlin, Alexander Brucker, Mingyao Li, Christine A Curcio, Saddek Mohand-Saïd, José-Alain Sahel, Isabelle Audo, Mustapha Benchaboune, Angela J Cree, Christina A Rennie, Srinivas V Goverdhan, Michelle Grunin, Shira Hagbi-Levi, Peter Campochiaro, Nicholas Katsanis, Frank G Holz, Frédéric Blond, Hélène Blanché, Jean-François Deleuze, Robert P Igo, Barbara Truitt, Neal S Peachey, Stacy M Meuer, Chelsea E Myers, Emily L Moore, Ronald Klein, Michael A Hauser, Eric A Postel, Monique D Courtenay, Stephen G Schwartz, Jaclyn L Kovach, William K Scott, Gerald Liew, Ava G Tan, Bamini Gopinath, John C Merriam, R Theodore Smith, Jane C Khan, Humma Shahid, Anthony T Moore, J Allie McGrath, Reneé Laux, Milam A Brantley, Anita Agarwal, Lebriz Ersoy, Albert Caramoy, Thomas Langmann, Nicole T M Saksens, Eiko K de Jong, Carel B Hoyng, Melinda S Cain, Andrea J Richardson, Tammy M Martin, John Blangero, Daniel E Weeks, Bal Dhillon, Cornelia M van Duijn, Kimberly F Doheny, Jane Romm, Caroline C W Klaver, Caroline Hayward, Michael B Gorin, Michael L Klein, Paul N Baird, Anneke I den Hollander, Sascha Fauser, John R W Yates, Rando Allikmets, Jie Jin Wang, Debra A Schaumberg, Barbara E K Klein, Stephanie A Hagstrom, Itay Chowers, Andrew J Lotery, Thierry Léveillard, Kang Zhang, Murray H Brilliant, Alex W Hewitt, Anand Swaroop, Emily Y Chew, Margaret A Pericak-Vance, Margaret DeAngelis, Dwight Stambolian, Jonathan L Haines, Sudha K Iyengar, Bernhard H F Weber, Gonçalo R Abecasis, Iris M Heid. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nature Genetics, 2015; DOI: 10.1038/ng.3448