Биохимические причины развития болезни Альцгеймера

27.12.201510170

Ученые задумались, почему у некоторых пожилых людей аутопсия головного мозга выявляла патологию, а метод нейровизуализации демонстрировал выраженное отложение амилоида, характерного для болезни Альцгеймера, хотя люди оставались когнитивно здоровыми до самой смерти. Исследование, результаты которого были опубликованы в журнале American Journal of Pathology, выявило различия в концентрации белков, содержащихся в синапсах теменной коры у когнитивно здоровых людей и пациентов с деменцией. В частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии была повышена концентрация олигомеров синаптического растворимого амилоида-бета (Aβ), по сравнению с группой контроля, в которой у пациентов не было деменции, но были выявлены признаки патологии при исследованиях. Только у пациентов с поздней стадией развития болезни Альцгеймера была повышена концентрация синапс-ассоциированного гиперфосфорилированного тау белка (p-tau, hyperphosphorylated tau).

«Полученные нами результаты показывают, что эффективные методы лечения должны быть направлены на синаптические Aβ олигомеры, и что антиамилоидная терапия будет менее эффективной, если у пациента развилась синаптическая p-tau патология, что может объяснить причину, по которой многие клинические испытания, основанные на воздействии на амилоид, были неудачными», – говорит ведущий исследователь Карен Х. Гайлис (Karen H. Gylys) из UCLA School of Nursing (США) и Центра Исследований Болезни Альцгеймера Мэри С. Истон при UCLA (Mary S. Easton Center for Alzheimer's Research at UCLA, США).

Исследователи проанализировали образцы, полученные из разных областей головного мозга (теменной, верхней теменной, энторинальной коры и гиппокампа) у 46 пациентов, которые были разделены на четыре группы в зависимости от клинических и патологических критериев: четыре когнитивно здоровых пожилых человека из группы контроля, два пациента с спиноцеребеллярной атаксией II типа, 15 пациентов без клинической истории деменции, но с гистопатологическими признаками болезни Альцгеймера (группа контроля с особо сильно выраженной патологией), и 24 пациента, у которых были клинические признаки деменции и гистопатологически была диагностирована болезнь Альцгеймера. Пациенты с ранней стадией болезни Альцгеймера отличались от пациентов с более поздней стадией заболевания. Для измерения концентрации двух биохимических признаков наличия болезни Альцгеймера в синаптических окончаниях – белков Aβ и p-tau – использовался метод проточной цитометрии.

Исследователи хотели выяснить, ассоциирована ли синаптическая концентрация Aβ с концентрацией нейритных бляшек в теменной коре. Результаты исследования показали отсутствие или небольшое иммунное окрашивание белка Aβ в каждой из контрольных групп, но по мере увеличения нейропатологической стадии заболевания наблюдалось повышение синаптической концентрации белка Aβ. Ученые также выявили сильную корреляцию между синаптической концентрацией белка Aβ и наличием амилоидных бляшек.

Затем ученые исследовали, каким образом концентрация белка Aβ ассоциирована с клинической деменцией. Они измеряли синапс-ассоциированные растворимые олигомеры (oAβ) в теменной коре, концентрация которых не коррелирует с количеством Aβ бляшек. Однако, концентрация синаптических oAβ на ранней стадии болезни Альцгеймера, но не на поздней стадии этого заболевания, была значительно повышена, по сравнению с концентрациями, установленными у нейропатологически здоровых пациентов и пациентов с очень сильно выраженной патологией. «Резкое повышение oAβ на начальной стадии болезни Альцгеймера означает, что клинический синдром деменции при болезни Альцгеймера может возникнуть после того, как концентрации синапс-ассоциированных растворимых олигомеров превышает определенный порог», – говорит доктор Гайлис.

Исследователи изучили сроки появления биохимических изменений, отметив, что другие ученые нашли доказательства того, что растворимые олигомеры белка Aβ являются первичными токсическими пептидами, которые инициируют нисходящую тау патологию в рамках «каскадной амилоидной гипотезы» развития болезни Альцгеймера. Ученые выявили синаптическое накопление белка Aβ на самых ранних стадиях бляшки до момента появления синаптического p-tau, который обычно отсутствовал до поздней стадии развития болезни Альцгеймера. Концентрации белков Aβ и p-tau были выше в образцах тканей, полученных из гиппокампа и энторинальной коры – областей головного мозга, которые раньше всего поражаются при болезни Альцгеймера.

В будущих исследованиях авторы намерены установить точные механизмы, с помощью которых растворимые Aβ олигомеры влияют на tau-белки и приводят к синаптической дисфункции при болезни Альцгеймера. Важный вопрос заключается в том, могут ли методы лечения, которые снижают скорость накопление Aβ олигомеров, замедлить или даже предотвратить наступление деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера. «Соотношение между данными, полученными на человеке и животных, показывает, что эта и родственные модели заболевания на животных будут полезны для изучения прогресса синаптической патологии и разработки методов лечения, направленных на защиту синаптических окончаний», – прокомментировал доктор Гайлис.

По материалам Elsevier Health Sciences

Оригинальная статья:
Tina Bilousova, Carol A. Miller, Wayne W. Poon, Harry V. Vinters, Maria Corrada, Claudia Kawas, Eric Y. Hayden, David B. Teplow, Charles Glabe, Ricardo Albay, Gregory M. Cole, Edmond Teng, Karen H. Gylys. Synaptic Amyloid-β Oligomers Precede p-Tau and Differentiate High Pathology Control Cases. The American Journal of Pathology, 2016; 186 (1): 185 DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.09.018


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей