Найдена новая потенциальная мишень для лечения лейкоза

29.10.20159180

Для лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), относительно редкой формы рака, крайне необходимы новые возможности лечения. Опухоль начинается в костном мозге, откуда может быстро распространиться с током крови, лишая организм необходимых клеток, переносящих кислород, и борющихся с инфекциями.

В новом исследовании ученых из Рокфеллеровского Университета (Rockefeller University, США ) обнаружена потенциальная генетическая мишень для лечения заболевания. Открытие дает возможность изучить молекулярные механизмы, лежащие в основе ОМЛ, и указывает на возможную мишень для разработки нового лекарственного препарата.

В предыдущих работах исследователи выявили множество мутаций, связанных с заболеванием, включая крупную хромосомную перестройку, найденную у 15% пациентов. Формирующийся в результате такой мутации аномальный ДНК-связывающий белок приобретает абсолютно новые функции, значительно изменяя набор генов, включающихся в клетке и приводящих к развитию рака. Однако, как эта мутация влияет на наблюдаемые изменения, оставалось загадкой.

В работе, результаты которой опубликованы в журнале Genes and Development, исследователи описали процесс выявления молекулярного механизма, определяющего активацию этого гена.

Группа исследователей, возглавляемая Робертом Дж. Редером (Robert G. Roeder), профессором и руководителем лаборатории биохимии и молекулярной биологии (Laboratory of Biochemistry and Molecular Biology) Рокфеллеровского Университета, начала поиск белков, взаимодействующих с мутантным протеином AE, образующимся в результате перестройки ДНК. В ходе поиска был выявлен фермент JMJD1C, удаляющий метильные группы с гистонов – белков, входящих в состав хромосом. Эти метки являлись репрессирующими маркерами, указывая на то, что гены в ассоциированном регионе должны быть выключены.

Для исследования взаимоотношений между JMJD1C и AE ученые выяснили спектр эффектов удаления JMJD1C. «Мы обнаружили, что при потере JMJD1C деактивируются многие гены, и ряд генов значительно перекрывался с теми, которые в норме активируются AE», – поясняет Мо Чен (Mo Chen), научный сотрудник из лаборатории Редера.

Потеря экспрессии гена оборачивается драматическими последствиями для заболевания. Исследователи обнаружили, что клетки ОМЛ привыкают к присутствию JMJD1C и не способны выжить в его отсутствие. «Действительно, эти клетки были очень чувствительны к истощению JMJD1C, – говорит Чен, – Мы наблюдали рост апоптоза – своеобразного суицида клеток».

Ученые подтвердили, что JMJD1C взаимодействует с AE, и продемонстрировали, что фермент необходим для проявления последним эффектов, способствующих развитию опухоли. Они также обнаружили, что помимо взаимодействия с AE JMJD1C играет при ОМЛ еще более широкую роль.

«Мы очень удивились, обнаружив, что JMJD1C необходим для пролиферации другой линии клеток ОМЛ, при которой AE не образуется, поэтому занялись поиском других белков, которые могли бы быть ответственными за «привыкание» к JMJD1C», – рассказывает Чен. Исследовательская группа нашла, по крайней мере, два других белка, способных связывать JMJD1C для воздействия на гены в больных клетках, у которых отсутствует AE, поддерживая тем самым рост опухоли.

Полученные результаты позволяют предположить, что JMJD1C может играть важную роль в росте злокачественных клеток миелоидного лейкоза, полагают исследователи. «Мы взволнованы, поскольку феномен такого типа является идеальной мишенью для разработки лекарства», – комментирует Редер.

Существуют небольшие молекулы, ингибирующие этот класс ферментов. «Наша работа будет способствовать развитию селективных ингибиторов JMJD1C, который является многообещающей мишенью для лечения многих типов лейкоза», – добавляет Редер.

На фото: опухолевые клетки костного мозга мыши, вырабатывающие мутантный белок AE, найденный у 15% пациентов с ОМЛ. Используя AE, исследователи обнаружили другой белок, вызывающий сходные изменения в активации гена. (фото: Laboratory of Biochemistry and Molecular Biology at The Rockefeller University/Nature)

По материалам Rockefeller University

Оригинальная статья:
Mo Chen, Nan Zhu, Xiaochuan Liu, Benoit Laurent, Zhanyun Tang, Rowena Eng, Yang Shi, Scott A. Armstrong, Robert G. Roeder. JMJD1C is required for the survival of acute myeloid leukemia by functioning as a coactivator for key transcription factors. Genes & Development, 2015; 29 (20): 2123 DOI: 10.1101/gad.267278.115


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей