Успех в борьбе со слепотой вдохновляет специалистов по генной терапии

В октябре 2015 г. исследователи из Ветеринарной Школы при Университете Пенсильвании (School of Veterinary Medicine, University of Pennsylvania) сообщили об успешном применении на собаках генной терапии против одной из форм пигментной дегенерации сетчатки [1] – наследственного заболевания, вызывающего дегенерацию светочувствительных рецепторных клеток на протяжении нескольких лет. Результаты неожиданно показали, что подход работает успешно даже у взрослых животных, уже потерявших часть фоторецепторных клеток. Это свидетельствует о том, что метод также должен быть эффективен и для людей, достигших такой же стадии задолго до диагностики заболевания.

На ежегодной научной встрече общества Retina Society в Париже биотехнологическая компания Spark Therapeutics (США) представила впечатляющие данные, полученные в результате клинических испытаний на человеке. По результатам компании, генная терапия при дегенерации сетчатки, вызванной мутацией в гене RPE65, увеличила чувствительность к свету у каждого из 21 пациентов. Несмотря на то, что другие исследовательские группы, использовавшие аналогичный подход, видели некоторое угасание достигнутого эффекта, компания Spark планирует подать заявку в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) на одобрение терапии в 2016 г. Если лечение будет одобрено, компания может стать первой, вынесшей генную терапию на рынок США.

Путь генной терапии был непрост. После нескольких лет надежд на прогресс развитие этой области почти остановилась в 1999 г. Летальный исход в ходе клинического испытания генной терапии для лечения наследуемого метаболического заболевания вызвал скандал и посеял страх относительно безопасности технологии (см. статью). Однако, несмотря на распространившийся скептицизм и ограниченное финансирование, продолжалось несколько пламенных споров. Наиболее заметным успехом стало лечение тяжелого комбинированного Х-сцепленного иммунодефицита X-SCID, несмотря на то что у некоторых пациентов терапия вызвала лейкоз.

Именно в это время несколько специалистов в области генной терапии увидели слабый свет надежды в лечении нарушений зрения. Глаз практически экранирован от иммунной системы, что снижает вероятность иммунной атаки на вирусы, используемые дня внедрения генов. (Такой иммунный ответ называли причиной летального исхода в 1999 г.) Кроме того, к глазу относительно легко подступить, что позволяет хирургам инъецировать вирус рядом с клетками, которым необходим редактированный ген. В связи с тем, что более 200 генов связаны с нарушениями сетчатки, возможность генетической коррекции была очевидна.

Исследователи начали с мутаций в гене RPE65, связанном с одним из типов потери зрения. Фермент, кодируемый RPE65, критически важен для преобразования света в электрические сигналы, передаваемые в головной мозг, а также для поддержки фоторецепторов глаза. В отсутствие функционирующего фермента фоторецепторы постепенно разрушаются, прогрессивно ухудшая зрение. Исследователи надеются сдержать этот процесс, используя вирус для доставки функционального гена RPE65 в глаз.

В 2007 г. три научных группы запустили первые клинические испытания, включая группу, которая в 2013 г основала компанию Spark. Положительные результаты, опубликованные в 2008 г. [2-4], пробудили интерес к генной терапии, считает Люк Ванденберге (Luk Vandenberghe), вирусолог, занимающийся генной терапией в Гарвардской Медицинской Школе в Бостоне (Harvard Medical School, США). «Они достоверно валидировали концепцию генной терапии, за которой люди гнались десятки лет. Эта область значительно изменилась», – говорит Ванденберге.

Однако ранее в этом году две из трех исследовательских групп заявили о замедлении исследований. Они сообщили [5, 6], что у некоторых пациентов лечебный эффект затухал через год после лечения.

Старший научный сотрудник Spark Кэти Хай (Kathy High) говорит, что ее исследовательская группа еще не наблюдала какого-либо затухания у пациентов на протяжении восьми лет после лечения. Она отмечает, что небольшие отличия в протоколе могли дать протоколу Spark преимущество. Вирус, созданный в Spark, возможно, экспрессировал RPE65 на достаточно высоком уровне, кроме того, компания добавила молекулу сурфактанта, которая при инъецировании вируса предотвращала его застревание в игле.

Однако, по мнению Артура Сидесиана (Artur Cideciyan) из Пенсильванского Университета (University of Pennsylvania, США), работавшего с одной из исследовательских групп, сообщивших о затухании эффекта после терапии, пока нельзя быть уверенным, что результаты Spark выдержат испытание временем. Исследователь считает, что Spark до сих пор не анонсировал данные столь же детально, как это сделали другие команды, для измерения роста, а затем уменьшения полей зрения пациентов.

Даже если и так, то затухающий эффект, наблюдаемый в клинических испытаниях на человеке, не должен указывать на фундаментальную ошибку в данном подходе или в генной терапии в целом, считает Ванденберне. «Еще не полностью доработаны все поправки», – отмечает исследователь.

Офтальмолог Эрик Пирс (Eric Pierce) из Массачусетского госпиталя зрения и слуха в Бостоне (Massachusetts Eye and Ear, США), будучи врачом, считает даже неуверенный прогресс большим достижением. Он вспоминает времена, когда единственной поддержкой, которую он мог предложить некоторым из своих пациентов, была рекомендация пищевых добавок, которые могли замедлить развитие заболевания. «Годы действия лечения при хроническом дегенеративном заболевании – уже большой успех, – комментирует Пирс, – А нести некоторый оптимизм в беседе с пациентом – это замечательно».

При некоторых заболеваниях глаза клетки сетчатки постепенно разрушаются в результате мутаций в гене RPE65, что приводит к слепоте. (фото: National Eye Institute/NIH)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature 526, 487–488 (22 October 2015) doi:10.1038/526487a

Литература:
1. Beltran, W. A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1509914112 (2015).
2. Hauswirth, W. W. et al. Hum. Gene Ther. 19, 979–990 (2008).
3. Maguire, A. M. et al. N. Engl. J. Med. 358, 2240–2248 (2008).
4. Bainbridge, J. W. B. et al. N. Engl. J. Med. 358, 2231–2239 (2008).
5. Jacobson, S. G. et al. N. Engl. J. Med. 372, 1920–1926 (2015).
6. Wright, A. F. N. Engl. J. Med. 372, 1954–1955 (2015).