Почему слоны не болеют раком?

Результаты двух независимых исследований показали [1, 2], что у слонов возникли дополнительные копии гена, ответственного за борьбу с раковыми клетками, поэтому у этих животных редко возникает рак.

В 1970-х гг. эпидемиолог Ричард Пето (Richard Peto) из Оксфордского Университета (University of Oxford, Великобритания) задался вопросом, почему у слонов не возникает рак? [3]. Пето отметил, что не существует взаимосвязи между частотой встречаемости рака и возрастом или размером тела животных. Это заключение кажется парадоксальным, поскольку клетки крупных или старых животных прошли намного больше циклов деления, чем клетки животных меньшего размера или более молодого возраста. Казалось бы, в их клетках должно быть намного больше случайных мутаций, предрасполагающих к развитию рака. По мнению Пето, этот парадокс можно объяснить наличием врожденного биологического механизма, который защищает клетки от ракового перерождения по мере того, как они стареют и делятся.

Результаты недавно опубликованных исследований позволяют частично объяснить парадокс Пето. В геноме слонов содержится 20 копий гена p53 (или TP53), а у человека и других млекопитающих – только одна копия этого гена. Ген p53 – супрессор опухолевого роста, который активируется при повреждении ДНК клетки. В результате с гена начинает активно синтезироваться множество копий белка p53, что приводит либо к устранению повреждения, либо к гибели клетки.

В течение нескольких лет ученые пытались узнать о роли гена TP53 в клетках. Джошуа Шифман (Joshua Schiffman), детский онколог и исследователь из Университета штата Юта в Солт-Лейк-Сити (University of Utah, США), впервые услышал о парадоксе Пето три года назад на конференции, посвященной эволюции, когда Карло Мэли (Carlo Maley), специалист в области эволюционной биологии из Университета Штата Аризона в Темпе (Arizona State University, США), продемонстрировал, что он нашел несколько копий гена TP53 в геноме африканского слона.

Шифман специализируется на лечении детей, у которых отсутствует одна из двух аллелей гена TP53, что вызывает у них развитие рака. После доклада Мэли он поинтересовался, могут ли результаты исследований, проведенных на слонах, хотя бы частично помочь его пациентам. Шифман договорился о сотрудничестве с Мэли, который еще не опубликовал полученные данные. Ученый обратился к сотрудникам зоопарка в Солт-Лейк-Сити с просьбой предоставить образцы крови слона, чтобы он мог изучить функции белка р53 в белых клетках крови млекопитающих.

Примерно в то же время (в середине 2012 г.) Винсент Линч (Vincent Lynch), специалист в области эволюционной генетики из Университета Чикаго в штате Иллинойс (University of Chicago, США), готовился к лекции о парадоксе Пето и изучал литературу, посвящённую механизмам, которые могли бы объяснить его. «До прочтения лекции я исследовал геном слона на наличие гена р53 и попал в десятку», – говорит Линч.

Исследовательские команды Шифмана и Линча независимо друг от друга опубликовали результаты своих исследований, соответственно, в журнале Journal of the American Medical Association [1] и на сайте bioRxiv.org [2], предваряющем печать статьи в журнале eLife.

Используя результаты аутопсий (вскрытия) 36 млекопитающих из зоопарка (начиная от пестрых мышей и заканчивая слонами), исследовательская команда под руководством Шифмана не обнаружила ассоциативной взаимосвязи между размером тела животного и частотой развития рака. (Согласно результатам анализа сотен случаев смерти слонов, проживающих в неволе, проведенном научной группой Шифмана, около 3% слонов страдали раком).

Исследователи показали, что в организме слонов синтезируются дополнительные копии белка р53. Кроме того, оказалось, что клетки слона крайне чувствительны к повреждению ДНК, возникающему в результате действия ионизирующего излучения. Клетки животных гораздо чаще подвергаются апоптозу в ответ на повреждение ДНК, чем клетки человека. По мнению Шифмана, поврежденные клетки слона эволюционировали таким образом, чтобы вместо восстановления повреждений ДНК они уничтожали себя для предотвращения рака в самом начале. «Это – блестящее объяснение парадокса Пето», – говорит ученый.

Исследовательская команда под руководством Линча, работая с клетками кожи африканского и азиатского слонов, полученными от животных из зоопарка Сан-Диего в Калифорнии, получили аналогичные результаты. Они также продемонстрировали, что у двух вымерших видов мамонта было более десятка копий гена TP53, но у ламантинов и даманов, ближайших родственников слонов, есть только одна копия этого гена. По мнению Линча, дополнительные копии гена привели к тому, что слоны увеличились в размере. Однако, по словам ученого, в данном случае нельзя исключать действие других биологических механизмов.

По мнению Мела Гривза (Mel Greaves), специалиста в области биологии рака из Института Исследования Рака в Лондоне (Institute for Cancer Research, Великобритания), ген TP53 является не единственным объяснением парадокса Пето. «По мере того как увеличивается размер крупных животных, они становятся все более и более инертными. При этом в их организме замедляется метаболизм веществ и скорость деления клеток», – говорит Гривз. По его мнению, именно поэтому защитные механизмы могут так много сделать, чтобы остановить рак.

Наличие нескольких копий гена-супрессора опухолевого роста помогает слонам избежать развития рака. (фото: Theo Allofs/Minden Pictures/FLPA)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature doi:10.1038/nature.2015.18534

Литература:
1. Abegglen, L. M. et al. J. Am. Med. Assoc. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13134 (2015).
2. Sulak, M. et al. Preprint at bioRxiv http://dx.doi.org/10.1101/028522 (2015).
3. Peto, R., Roe, F. J., Lee, P. N., Levy, L. & Clack, J. Br. J. Cancer 32, 411–426 (1975).