Новая стратегия уничтожения раковых клеток

Впервые для уничтожения опухолевых клеток ученые из Медицинского Колледжа Бейлора (Baylor College of Medicine, США) решили использовать не ингибирование, а гиперстимуляцию ключевых для размножения опухолевых клеток белков, чтоб добиться критического момента, когда клеточный стресс, связанный с необходимостью быстрого синтеза большого количества белков, превышает границу, и в клетке запускается ответ на стресс, приводящий к синтезу токсичных реактивных форм кислорода. В своей публикации в журнале Cancer Cell американские исследователи показали, что их кандидатный препарат ингибирует рост опухоли на мышиной модели рака молочной железы и эффективно поражает широкий ряд человеческих опухолевых клеток.

«Ни один из предшествующих препаратов не разрабатывался или не предлагался с позиции стимуляции онкогена в основе терапии, – говорит один из главных авторов исследования Дэвид Лонард (David Lonard) из Медицинского Колледжа Бейлора, – Наш прототип препарата эффективен при многих типах рака, что позволяет надеяться, что он станет более универсальным дополнением к арсеналу противораковых препаратов».

Поскольку опухолевые клетки приобретают мутации в онкогенах (генах, трансформирующих нормальные клетки в опухолевые) для поддержания своего роста и выживаемости, основная часть исследования была сосредоточена на выявлении онкогенов, способных стать мишенью для противораковых препаратов. Члены семейства коактиваторов стероидных рецепторов (steroid receptor coactivator, SRC) подают особые надежды в качестве терапевтических мишеней, поскольку эти белки располагаются в узлах ключевых сигнальных путей, используемых опухолевыми клетками для быстрого роста, распространения по другим тканям и получения устойчивости к препаратам. В предыдущем исследовании Лонард и еще один старший автор исследования Берт О’Мэлли (Bert O'Malley) из Медицинского колледжа Бейлора провели скрининг большого числа соединений для выявления молекул, ингибирующих SRC и поражающих широкий спектр опухолевых клеток и подавляют рост опухоли у модельных животных.

Эти соединения похожи на традиционные препараты, созданные для ингибирования активности ключевых онкогенов. Однако Лонард и О’Мэлли придерживаются неожиданной идеи: что если нарушить ключевые сигнальные пути и поразить опухолевые клетки путем повышенной стимуляции SRC? В конечном итоге, опухолевые клетки находятся в сильной зависимости от SRC для точного управления широким спектром клеточных процессов, потому стимуляция SRC может быть столь же эффективна, как и ингибирование рецептора для нарушения баланса сигнальной активности опухолевых клеток.

Для проверки гипотезы исследователи протестировали сотни тысяч химических соединений, чтобы выявить MCB-613 – потенциальный активатор SRC. Это соединение поражает клетки рака молочной железы, предстательной железы, легких и печени, щадя нормальные клетки. Когда исследователи ввели MCB-613 тринадцати мышам с моделью рака молочной железы, препарат почти полностью остановил рост опухоли, не вызывая токсичности, в то время как в контрольной группе из 14 мышей опухоли продолжали увеличиваться вплоть до трехкратного увеличения размера в течение 7 недель.

MCB-613 уничтожал опухолевые клетки, вызывая накопление несвернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) – клеточном органоиде, участвующем в синтезе и постсинтетическом созревании белков. Для поддержания быстрой пролиферации опухолевые клетки должны синтезировать большое количество белков, что увеличивает нагрузку на ЭР. Гиперстимуляция SRС приводит к повышенной загруженности ЭР, когда органоид уже функционирует на максимальную мощность, вызывая накопление большого количества несвернутых белков. Это запускает ответ на клеточный стресс, приводящий к синтезу реактивных форм кислорода, токсичных для клетки.

В своей дальнейшей работе исследователи продолжат исследовать механизмы, благодаря которым SRC поражает опухолевые клетки, и будут искать лучший активатор SRC. «Мы настроены оптимистично, полагая, что эти препараты в конце концов найдут путь в клинику для лечения пациентов», – говорит О’Мэйли.

Опухолевые клетки в контроле (слева) и обработанные гиперстимулирующим соединением MCB-613 (справа) (фото: Lei Wang)

По материалам Cell Press

Оригинальная статья:
Lei Wang, Yang Yu, Dar-Chone Chow, Fei Yan, Chih-Chao Hsu, Fabio Stossi, Michael A. Mancini, Timothy Palzkill, Lan Liao, Suoling Zhou, Jianming Xu, David M. Lonard, Bert W. O’Malley. Characterization of a Steroid Receptor Coactivator Small Molecule Stimulator that Overstimulates Cancer Cells and Leads to Cell Stress and Death. Cancer Cell, 2015; 28 (2): 240 DOI: 10.1016/j.ccell.2015.07.005