Химические соединения позволяют трансформировать клетки кожи в нейроны

11.08.201511510

Две китайских лаборатории независимо достигли успеха в трансформации клеток кожи в нейроны с использованием комбинации химических веществ. Одна из групп использовала клетки от здоровых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера, а другая – мышиные клетки. Эти исследования подкрепляют идею о том, что химический подход подает большие надежды как способ усовершенствования репрограммирования клеток, который позолит избежать технических трудностей и проблем безопасности, связанных с более популярным методом с использованием транскрипционных факторов. Обе статьи опубликованы одновременно в журнале Cell Stem Cell.

Одной из проблем в изменении специализации клеток является то, что получаемые клетки могут выглядеть нормальными, но иметь иную внутреннюю активность по сравнению с естественным образом полученными клетками. В двух публикациях представлены доказательства того, что в нейронах, индуцированных транскрипционными факторами, наблюдаются экспрессия генов, потенциалы действия и формирование синапсов, сходные с клетками, полученными в результате воздействия химических соединений. (Обе исследовательские группы использовали комбинации из семи небольших молекул, но различного состава, поскольку работали с клетками разных организмов.)

«Мы установили, что процесс конверсии, индуцированный нашей химической стратегией, сопровождается даун-регуляцией специфических для клеток кожи генов и повышением экспрессии нейронных транскрипционных факторов, – говорит одна из соавторов исследования на человеке Джиан Жао (Jian Zhao) из Шанхайского Института Биологических Наук (Shanghai Institutes for Biological Sciences) и Университета Тонджи (Tongji University), – Координируя множество сигнальных путей, эти малые молекулы модулируют экспрессию гена нейронного транскрипционного фактора и таким образом способствуют превращению клеток кожи в нейронные клетки». Авторы добавляют, что прямой переход минует стадию непосредственного пролиферативного предшественника, обходя вопрос безопасности, поставленный другими методами репрограммирования.

Статья Жао также показывает, что химический протокол можно использовать для получения нейронов из клеток кожи больных синдромом Альцгеймера. Основные работы в этой области с использованием стволовых клеток пациентов были проведены с использованием транскрипционных факторов – молекул, регулирующих экспрессию генов в клетках – для получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Химический способ репрограммирования клеток кажется альтернативным для получения модели заболевания или даже потенциальной терапии замещения клеток неврологических болезней, но доказательство концепции все еще продолжается.

«По сравнению с использованием трансгенных факторов репрограммирования, небольшие молекулы, используемые в химическом подходе, легко проникают в клетку, экономически более выгодны, легко синтезируются, сохраняются и стандартизируются, а их действие может быть обратимо, – говорит один из соавторов исследования, проведенного на мышах, Хонкуи Денг (Hongkui Deng) из Центра Исследования Стволовых Клеток Пекинского Университета (Peking University Stem Cell Research Center, Китай), – Кроме того, использование небольших молекул можно тонко регулировать, изменяя их концентрации и продолжительность действия, что позволяет преодолеть технические проблемы и проблемы безопасности, свойственные для генетических манипуляций, что подает надежды на применение подхода в будущем».

В течение четырех лет Денг работал с Жен Чай (Zhen Chai) и Яанг Жао (Yang Zhao) из Пекинского Университета над выявлением мелких молекул, способных сформировать химически индуцированные нейроны мыши. Исследователи были близки к цели, однако для завершения трансформации всегда требовался транскрипционный фактор. В процессе многих серий скрининга ученые идентифицировали ключевое соединение, I-BET151, подавляющее транскрипцию в клетках кожи. Затем они определили конкретные шаги и условия для посттрансформационного созревания нейронов.

Целью авторов обеих статей было исследование биологии процесса химически индуцированного репрограммирования клеток и создание более эффективных протоколов. Несмотря на то, что их успех подает надежду, необходимо преодолеть еще ряд проблем.

«Мы надеемся, что в будущем химические подходы индуцирования функционально зрелых нейронов станут более продуманными. Кроме того, мы пытаемся создать нейроны особых подтипов и пациент-специфические функциональные нейроны для трансляционной медицины с использованием только химических соединений», – говорит Денг.

«Создание нескольких подтипов нейронов с помощью похожего химического подхода, но с использованием немного измененной комбинации химических веществ, должно быть реально, – говорит Джиан Жао, – Кроме того, необходимо исследовать возможность индуцирования химическими веществами функциональных нейронов в живых организмах при невралгических заболеваниях или повреждениях».

Химически-индуцированные нейроны мыши (фото: Courtesy of HongKui Deng).

По материалам Cell Press

Литература:
1. Wenxiang Hu, Binlong Qiu, Wuqiang Guan, Qinying Wang, Min Wang, Wei Li, Longfei Gao, Lu Shen, Yin Huang, Gangcai Xie, Hanzhi Zhao, Ying Jin, Beisha Tang, Yongchun Yu, Jian Zhao, Gang Pei. Direct Conversion of Normal and Alzheimer’s Disease Human Fibroblasts into Neuronal Cells by Small Molecules. Cell Stem Cell, 2015; 17 (2): 204 DOI: 10.1016/j.stem.2015.07.006
2. Xiang Li, Xiaohan Zuo, Junzhan Jing, Yantao Ma, Jiaming Wang, Defang Liu, Jialiang Zhu, Xiaomin Du, Liang Xiong, Yuanyuan Du, Jun Xu, Xiong Xiao, Jinlin Wang, Zhen Chai, Yang Zhao, Hongkui Deng. Small-Molecule-Driven Direct Reprogramming of Mouse Fibroblasts into Functional Neurons. Cell Stem Cell, 2015; 17 (2): 195 DOI:10.1016/j.stem.2015.06.003


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей