Новая модель прольет свет на раннюю диагностику и лечение рака

Учитывая множество типов рака, ранняя диагностика онкологических заболеваний подает больше надежд на выживание. Однако исследования по ранней диагностике, а также возможной оперативной радиологии и хирургических методов лечения, затрудняются отсутствием крупных моделей на животных, которые бы точно отражали типы раков, наблюдаемых в организме человека.

На протяжении нескольких лет исследователи из Университета Иллинойса (University of Illinois, США) занимаются усовершенствованием программ скрининга рака на основе исследования экспрессии генов у мышей, человека и свиней, пытаясь создать крупное модельное животное, у которого развиваются наиболее близкие к человеческим онкологические заболевания.

В новом исследовании ученых из Университета Иллинойса и других организаций, результаты которого были опубликованы в журнале PLOS One, сообщается о создании особой модели – генетически модифицированной свиньи – которая позволяет исследователям индуцировать развитие тех же типов онкологических заболеваний, которые наблюдаются у людей, и отражает генетические пути и генетические мутации, наблюдаемые наиболее часто при раке у человека. Благодаря генетической инженерии опухоли можно индуцировать в любой ткани в любое время.

По словам Лоренса Шука (Lawrence Schook), генетик Отделения Наук о Животных (Department of Animal Sciences) Университета Иллинойса, такая модель позволяет надеяться не только на понимание и более раннюю диагностику рака, но также и на разработку новых препаратов и возможное излечение пациентов.

«Нам уже известно, какие мутации связаны с развитием рака, но необходима модель, которая позволит выявлять рак на ранних стадиях. В настоящее время диагностика рака на 3 или 4 стадии оказывается слишком поздней для препаратов, радиации или хирургического вмешательства. Имея возможность индуцировать опухоли в различных тканях в строго определенное время, мы могли бы получить способ ранней диагностики и средства для скрининга. Это позволит нам начать действовать уже на ранней стадии развития заболевания. В этом и заключается цель работы», – говорит Шук.

По словам Шука, исследователей особенно интересуют опухоли, наиболее трудно поддающиеся диагностике на ранних стадиях, среди которых рак поджелудочной железы, печени, легких и мочевого пузыря. «Это серьезные заболевания, для которых особенно важна ранняя диагностика. Если бы могли определять их раньше, то у нас был бы способ их лечения», – рассказывает исследователь.

Сотрудничая на протяжении десяти лет с профессором Кристофером Каунтером (Christopher Counter) из Университета Дьюка (Duke University, США), Шук установил, что свинья является лучшей моделью, чем мышь, из-за большего с человеком анатомического сходства, размеров, метаболизма и генома. Несмотря на то, что в более ранних исследованиях у мышей действительно развивались опухоли, они не были похожи на клинические проявления у человека. Кроме того, такие методы лечения, как лучевая терапия или хирургия, просто не приемлемы для мышей.

«Многие люди, у которых диагностирован рак печени, поджелудочной железы или легкого, также являются курильщиками, алкоголиками или страдают от избыточного веса или сердечно-сосудистых заболеваний. Это сопутствующие заболевания. Имея свиней в качестве модельных животных, мы можем индуцировать такие сопутствующие заболевания у животных. Мы можем индуцировать в ткани развитие опухоли, которое будет очень походить на клиническую картину у человека», – говорит Шук.

В первой публикации исследователи описали получение фибробластов свиньи, вставку мутантных генов в эти клетки и проверку их на формирование опухоли в ухе животного-донора. По словам исследователя, в связи с тем, что мутации этих генов (KRAS или TP53) наблюдаются примерно в половине всех типов рака человека, именно эти гены были выбраны в качестве мишеней у модельного организма. Исследователи создали конструкцию из трех генов свиньи с дополнительными мутациями. Поскольку эта конструкция не экспрессировалась в нормальных клетках, они активировали экспрессию мутантных генов инъекцией фермента рекомбиназы Cre, индуцирующей опухоли, подавая генам сигнал о рекомбинации.

«Свиньи, рожденные с такой вставкой из мутантных генов, являются нормальными животными. И если мы определенную клетку подвергаем воздействию фермента Cre, то она активируется и становится онкогенной. Мы можем контролировать клетку, а также место и время индукции сигнала, – поясняет Шук, – Мы можем нацелиться на отдельные клетки или органы».

По словам Шука, в зависимости от места инъекции в модельном животном развивались различные типы опухоли. «Это было именно тем, что мы искали – доказательством концепции», – отмечает исследователь. Из-за способности достигать определенных мест модель применима на различных типах рака.

Помимо исследовательской группы Каунтера из Университета Дьюка вклад в исследование внес Национальный Свиной Ресурсный и Исследовательский Центр (National Swine Resource and Research Center, NSRRC) при Университете Миссури (University of Missouri, США ), поддерживаемый Национальными Институтами Здоровья (National Institutes of Health, США ).

«Мы рады, что свинья является национальной и международной моделью, которая будет доступна каждому, кто занимается исследованиями. Эту модель можно получить через NSRRC», – рассказывает Шук.

Шук и Лори Ранд (Laurie Rund), доцент наук о животных, также сотрудничали на протяжении нескольких лет с компанией Acoustic MedSystems (США), оценивая новые минимально инвазивные хирургические методы.

«На данный момент все минимально инвазивные устройства, имеющиеся в клинике, или находящиеся в разработке, еще не были протестированы на животных моделях опухолей, по размеру сопоставимых с человеческими. Все испытания устройств проводились с использованием нормальных тканей. Наша модель предлагает возможность оценки новой терапии и устройств на животной модели, размер которой соответствует человеческой», – отмечает Шук.

Благодаря модели онкосвиньи компания Acoustic MedSystems (AMS) разработала несколько визуально-управляемых минимально инвазивных устройств для лечения опухолей в различных органах, таких как печень, почки, спинной мозг, предстательная железа и головной мозг. Совсем недавно исследователи Университета Иллинойса и AMS впервые опробовали использование онкогенной модельной свиньи для оценки новой системы высокоинтенсивной ультразвуковой терапии на опухолях мягких тканей. Это привело к получению разрешения на исследование в Национальном Онкологическом Институте, в ходе которого предполагается индуцировать рост опухоли в генетически модифицированных онкогенных свиньях и оценить эффективность лечения с помощью трехмерной регистрируемой визуально-управляемой катетеризованной ультразвуковой термальной хирургии. Проект станет совместной работой AMS и Университета Иллинойса, ведущими исследователями которого будут Шук, Ранд и Эверетт С. Бардетт (Everette C. Burdette) из AMS.

«Успех предлагаемого исследования с использованием новой модели опухоли в крупном животном, сравнимом по размерам и физиологии с человеком, позволит лучше оценить множество минимально инвазивных приемов помимо ультразвуковой терапии, а также других методов, включающих криоабляцию, радиочастотную и микроволновую термальную терапию, – сообщают исследователи, – Оценка результатов тестов модели будет гарантировать большую безопасность и позволит установить ответ на лечение до первых клинических испытаний на человеке».

По материалам University of Illinois College of Agricultural, Consumer and Environmental Sciences

Оригинальная статья:
Lawrence B. Schook, Tiago V. Collares, Wenping Hu, Ying Liang, Fernanda M. Rodrigues, Laurie A. Rund, Kyle M. Schachtschneider, Fabiana K. Seixas, Kuldeep Singh, Kevin D. Wells, Eric M. Walters, Randall S. Prather, Christopher M. Counter. A Genetic Porcine Model of Cancer. PLOS ONE, 2015; 10 (7): e0128864 DOI: 10.1371/journal.pone.0128864