Ученые обнаружили негенетический механизм развития рака

Результаты исследования рака яичников показали, что дисбаланс белков в клетках может вызвать развитие рака. Новые данные представляют собой настоящий прорыв в области онкологии, поскольку до этого момента основной причиной развития почти всех типов рака считались генетические аберрации. Результаты исследования были опубликованы в журнале Oncogene.

Ученые показали, что дисбаланс белков является мощным прогностическим инструментом, который может предсказать, будет ли пациент чувствителен к химиотерапии или будет ли опухоль метастазировать.

Полученные данные можно использовать при разработке новых методов, направленных на измерение и предотвращение опасного дисбаланса белков в клетках.

«В секвенирование человеческого генома были сделаны большие инвестиции, руководствуясь предположением, что, если мы получим всю необходимую генетическую информацию, то сможем предсказать, есть ли у человека предрасположенность к развитию рака, и, в конечном счете, использовать точный медицинский подход при разработке лечения. Результаты нашего исследования показали, что использование только генетического скрининга для этих целей не достаточно», – говорит профессор Джон Ледбури (John Ladbury), один из авторов исследования, декан факультета биологических наук Университета Лидса (University of Leeds, Великобритания), профессор механистической биологии.

Исследование, проведенное во главе с учеными из Университета Лидса и Онкологического Центра Доктора Андерсона при Университете Техаса (University of Texas MD Anderson Cancer Center, США), было направлено на изучение сигнального пути Akt, который способствует развитию рака и его распространению по организму.

В нормальных клетках есть сигнальный путь, ответственный за пролиферацию клетки, осуществляемый через внешние сигналы через мембранный рецептор FGFR2. В результате этого стимула внутренний домен рецептора активируется. Это приводит к активации сигнальных белков и инициации сигнального пути Akt. В некоторых злокачественных клетках этот путь постоянно активен. Традиционный подход к диагностике данного типа рака направлен на поиск генетической модификации рецептора (или накопленных белков), которые могли бы быть ответственными за поддержание сигнального пути в активном состоянии.

Объектом нового исследования были выделенные раковые клетки, на которые не воздействуют внешние стимулы. Результаты исследования показали, что сигнальный путь Akt можно активировать без генетических модификаций. Два белка – Plcγ1 и Grb2 конкурируют за связывание с рецептором FGFR2. Относительная концентрация этих белков определяет то, какой белок свяжется с рецептором. Когда в клетке преобладает белок Plcγ1, сигнальный путь Akt активируется. Таким образом, дисбаланс концентрации этих белков может привести к пролиферации клеток и развитию рака.

«Конкуренция за связывание с рецептором представляет собой неожиданный механизм развития рака. Мы обнаружили, что в клетках, в которых истощились запасы белка Grb2, рецептор FGFR2 был незащищен от связывания с белком Plcγ1, что и вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Увеличение количества белка Grb2 устраняет этот эффект и поддерживает нормальную активность белка FGFR2. Мы предполагаем, что в норме два белка конкурируют на равных условиях, и что ингибирование белка Plcγ1 позволяет сохранить приемлемую клеточную организацию. Когда возникает дисбаланс белков, активность белка Plcγ1 может выйти из-под контроля», – говорит доктор Захра Тимса (Zahra Timsah), научный сотрудник из Школы Молекулярной и Клеточной Биологии при Университете Лидса (University of Leeds' School of Molecular and Cellular Biology, Великобритания), один из ведущих авторов исследования.

Ученые также исследовали этот процесс на модели на мышах и обнаружили, что уменьшение концентрации белка Grb2 приводит к развитию множественных опухолей в непосредственной близости от первичной опухоли. Полученные данные указывают на то, что дисбаланс белков может играть роль в метастазировании рака, то есть его распространении по организму. Это предположение не лишено смысла, поскольку белок Plcγ1 может играть роль в увеличении подвижности клетки.

Исследователи также оценили, можно ли использовать дисбаланс белков Grb2 и Plcγ1 для прогнозирования прогрессирования рака яичников у онкологических пациентов. Для этого они измерили концентрацию белков в тканях пациентов и провели анализ баз данных клинической информации The Cancer Genome Atlas и других источников. Результаты исследования показали, что высокая концентрация белка Grb2 относительно концентрации белков Plcγ1 и FGFR2 была ассоциирована со значительно более благоприятным прогнозом, по сравнению с таковым у пациентов с высокой концентрацией белка Plcγ1.

Статистические данные свидетельствовали о том, что менее 40% пациентов с благоприятным балансом белков были живы спустя семь лет после биопсии тканей. И менее 10% пациентов с высокой концентрацией белков Plcγ1 и сайтов присоединения FGFR2 остались живы за тот же период времени.

«С точки зрения пациента, основной вывод исследования заключается в том, что эти белки являются биомаркерами. Они могут предоставить клиницистам информацию о том, кому поможет терапия и, что не менее важно, кому она не поможет. С точки зрения лечения взаимодействие белков может быть ценной терапевтической мишенью: можно, например, таргетно воздействовать на белок Plcγ1, чтобы убедиться в том, что его не будет слишком много в клетке», – говорит профессор Ледбури.

Результаты множества исследований подчеркивают происхождение рака вследствие генетических мутаций. Некоторые типы рака возникают вследствие эпигенетических модификаций белков. Но данное исследование демонстрирует, что причиной развития рака могут быть и негенетические причины.

Сейчас исследователи сотрудничают с врачами из Университета Лидса при изучении значения схожих механизмов в развитии других типов рака. Они также изучают возможность того, что другие клеточные рецепторы могут играть роль, аналогичную рецептору FGFR2, в поддержании повышенного онкогенного сигналинга без самоактивации.

Ученые совершили прорыв в области исследования рака, продемонстрировав, что заболевание может быть вызвано дисбалансом белков внутри клеток. До этого момента генетические аберрации считались основной причиной развития почти всех типов рака. (фото: © mybaitshop / Fotolia)

По материалам University of Leeds

Оригинальная статья:
Z Timsah, Z Ahmed, C Ivan, J Berrout, M Gagea, Y Zhou, G N A Pena, Xin Hu, C Vallien, C V Kingsley, Y Lu, J F Hancock, J Liu, A B Gladden, G B Mills, G Lopez-Berestein, M-C Hung, A K Sood, M Bogdanov, J E Ladbury. Grb2 depletion under non-stimulated conditions inhibits PTEN, promotes Akt-induced tumor formation and contributes to poor prognosis in ovarian cancer. Oncogene, 2015; DOI: 10.1038/onc.2015.279