РНК – новая мишень противораковых препаратов

12.04.20159750

Мишенью большинства современных противораковых препаратов являются ДНК или белки опухолевых клеток, однако исследователи из Калифорнийского Университета в Беркли (University of California, Berkeley, США) предложили новую потенциальную мишень – молекулы РНК, являющиеся посредниками между ДНК и белками.

Информационные, или матричные РНК (мРНК) являются своеобразным слепком для построения белка. Они создаются в ядре и направляются к рибосомам, синтезирующим белок. Долгое время большинство исследователей предполагало, что молекулы мРНК обладают очень небольшим количеством особенностей, которые могли бы стать мишенью для таргетных препаратов.

Джеми Кейт (Jamie Cate), профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского Университета, а также научные сотрудники Эми Ли (Amy Lee) и Филип Кранцуш (Philip Kranzusch) обнаружили, что небольшая часть таких мРНК, кодирующих последовательности белков, так или иначе имеющих отношение к развитию онкологических заболеваний, несет уникальные метки. Эти короткие метки на РНК связываются с белком eIF3 (eukaryotic initiation factor 3, эукариотический фактор инициации 3), регулирующим трансляцию на рибосомах, что превращает сайт связывания в удобную мишень.

«Мы нашли способ, которым клетки человека контролируют экспрессию онкогенов на стадии трансляции генов в белки. Наше исследование показывает потенциальную возможность использовать в качестве мишени сайт связывания метки с eIF3 на молекуле РНК», – говорит Кейт.

Меченые мРНК (их менее пятисот из более чем 10 тыс. мРНК в клетке), похоже, переносят информацию о специфических белках, уровень которых в клетке должен строго поддерживаться, не допуская процесса избыточного роста клеток, который потенциально может привести к развитию рака.

К удивлению исследователей оказалось, что, в то время как некоторые метки включают трансляцию мРНК в белок, другие – выключают.

Новые результаты опубликованы в интернет-издании журнала Nature. Кейт является руководителем Центра Системной Биологии РНК (Center for RNA Systems Biology) – исследовательской группы, финансируемой Национальными Институтами Здоровья (National Institutes of Health, США), занимающейся разработкой новых методов исследования РНК.

мРНК – посредник между ДНК и рибосомой

В то время как гены остаются внутри ядра клетки, машинерия для построения белков располагается в цитоплазме, а мРНК является посредником между этими двумя клеточными компартментами. Вся ДНК генов транскрибируется в РНК, после чего нефункциональные участки вырезаются, и формируется мРНК. Затем молекула мРНК выводится из ядра в цитоплазму, где ее подхватывает так называемый инициирующий комплекс и подводит к рибосоме. Рибосома считывает последовательность нуклеиновых кислот в мРНК и составляет последовательность аминокислот – белок.

«Если в способности клетки распознавать точки начала и окончания синтеза белков происходит сбой, возникает риск развития рака, поскольку синтез белков выходит из-под контроля, – объясняет Кейт, – Белки ошибочно становятся активными, что приводит к повышенной стимуляции клеток».

Белок eIF3 является одним из компонентов инициирующего комплекса и состоит из 13 белковых субъединиц. Его участие в регуляции трансляции мРНК в белок известна давно; кроме того он играет роль в стабилизации структуры всего комплекса. Повышенная экспрессия eIF3 также связана с раком молочной железы, простаты и пищевода.

«Я полагаю, что eIF3 может выполнять множество функций, поскольку состоит из крупного комплекса белков, – говорит Ли, – Это указывает на то, что он является скорее основным регулятором трансляции, нежели просто остов-образующим фактором».

Ли сфокусировалась на мРНК, связывающихся с eIF3, и нашла способ выявить их среди более чем 10 тыс. мРНК, в норме присутствующих в клетке человека. Она просеквенировала полный набор и нашла сайты связывания eIF3. Ли обнаружила 479 мРНК (что составляет около 3% мРНК в клетке), связывающихся с eIF3 – многие из них, похоже, выполняют в клетке сходные функции.

«Если взглянуть на биологические функции этих мРНК, мы увидим акцент на процессах, регуляция которых нарушается при раке», – говорит Ли. Эти нарушения затрагивают клеточный цикл, цитоскелет и программируемую клеточную гибель (апоптоз), помимо роста клеток и их дифференцировки.

«В терапевтических целях мы могли бы провести скрининг повышенной экспрессии eIF3 в опухолевых тканях и нацелиться на пути, которые регулируются этим белком», – поясняет исследователь.

Кроме того, Ли продемонстрировала возможность внесения исправлений в мРНК двух онкогенов, оба из которых контролируют рост клеток, с целью остановки инвазии клеток.

«Мы показали возможность помешать инвазивному росту, влияя на эти взаимодействия, что открыло путь к другому спектру возможной противораковой терапии, мишенью которой могли бы стать такие РНК-связывающие участки», – говорит Кейт.

«Цель системной биологии – составить полную карту биологических сетей, таких как гены и их регуляторные механизмы, чтобы понять функционирование этих сложных сетей и их вклад в развитие заболеваний, – поясняет Петер Пройш (Peter Preusch), руководитель отделения биофизики NIGMS, – Этот центр использует передовые технологии для определения структуры и функции множества РНК одновременно, что помогает складывать воедино регуляторные компоненты РНК».

Исследование выполнено при финансовой поддержке Национального Института Общих Медицинских Наук (National Institute of General Medical Sciences, NIGMS) при NIH, оказанной Центру Системной Биологии РНК.

По материалам University of California – Berkeley


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей