Новая терапия В-клеточного лимфобластного лейкоза

Острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей и может развиваться у взрослых. Причиной лейкоза является нарушения сигнальных путей в незрелых В-лимфоцитах (пре-В-лимфоцитах).

Профессор доктор Маркус Мюшен (Markus Müschen) из Калифорнийского Университета Сан-Франциско (University of California in San Francisco, США) и его исследовательская группа совместно с учеными из Центра Исследования Биологического Сигналинга BIOSS (BIOSS Centre for Biological Signalling Studies) при Университете Фрайбурга (University of Freiburg Германия)
профессором доктором Хассаном Джумаа (Hassan Jumaa) и профессором доктором Майклом Ретом (Michael Reth) занялись поиском нового подхода для лечения В-ОЛЛ. Их исследование может изменить взгляд на лечение этого злокачественного заболевания. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

В-лимфоциты – белые клетки крови, вырабатывающие антитела против антигенов, соединений, распознаваемых иммунной системой как чужеродные. Нормальное развитие и созревание этих клеток регулируется сбалансированной работой ферментов киназ и фосфатаз. Эти ферменты, соответственно, фосфорилируют (присоединяют фосфатные группы) или дефосфорилируют (удаляют фосфатные группы) сигнальные субъединицы В-клеточных рецепторов (B cell antigen receptors, BCR). Только будучи фосфорилированным, BCR полностью активен и сообщает В-клеткам о присутствии инородного вещества. То есть, киназы и фосфатазы воздействуют на способность рецептора передавать сигналы.

При В-ОЛЛ в опухолевых клетках некоторые киназы, как, например, тирозинкиназа Абельсон (Abelson tyrosine kinase, ABL), изменены и выступают в роли онкогена, форсируя рост опухоли независимо от BCR. Это приводит к постоянному делению В-лимфоцитов, несмотря на то, что они не функционируют. Именно поэтому лечение заболевания осуществляется препаратами, ингибирующими киназу ABL. Однако нередко в результате лечения продолжают развиваться устойчивые мутантные клетки, что приводит к дальнейшему росту опухоли.

Американо-Германская команда исследовала механизмы регуляции сигналинга BCR в опухолевых клетках. Они обнаружили, что сигнальные субъединицы BCR при В-ОЛЛ избыточно фосфорилированы, а количество ингибирующих рецепторов на поверхности клетки увеличено. В связи с тем, что эти рецепторы связывают фосфатазы, они предотвращают активацию BCR. «Отключив» ингибирующие рецепторы или связанные с ними фосфатазы, исследователи добились немедленной гибели опухолевых клеток. В экспериментах на животных ученым удалось продемонстрировать предотвращение роста опухоли ингибитором фосфатазы. Ингибировав фосфатазы, исследователи «освободили» сигнальные пути BCR, подавляющие киназу ABL. В связи с тем, что в В-клетках, имеющих избыток активных рецепторов BCR, киназы и фосфатазы больше не сбалансированы, подобная терапия приводит к клеточной гибели, или апоптозу.

В перспективе методы лечения ОЛЛ могут быть направлены на ингибирование фосфатаз вместо киназ ABL и, таким образом, усиление сигнала BCR.

«В последние несколько лет в центре BIOSS мы исследовали значимость баланса киназ и фосфатаз для нормального развития лимфатических узлов. Теперь мы обнаружили, что это также играет роль в развитии и лечении В-клеточных опухолей», – говорит Рет.

По материалам Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

Оригинальная статья:
Zhengshan Chen, Seyedmehdi Shojaee, Maike Buchner, Huimin Geng, Jae Woong Lee, Lars Klemm, Björn Titz, Thomas G. Graeber, Eugene Park, Ying Xim Tan, Anne Satterthwaite, Elisabeth Paietta, Stephen P. Hunger, Cheryl L. Willman, Ari Melnick, Mignon L. Loh, Jae U. Jung, John E. Coligan, Silvia Bolland, Tak W. Mak, Andre Limnander, Hassan Jumaa, Michael Reth, Arthur Weiss, Clifford A. Lowell, Markus Müschen. Signalling thresholds and negative B-cell selection in acute lymphoblastic leukaemia. Nature, 2015; DOI: 10.1038/nature14231