Обнаружен новый сигнальный путь, участвующий в развитии бокового амиотрофического склероза

26.02.201514310

Боковой амиотрофический склероз (БАС), или болезнь Лу Герига – тяжелое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся поражением двигательных нейронов, что приводит к параличу, атрофии мышц и, в итоге, заканчивается смертью больного. Впервые ученые осуществили крупномасштабное секвенирование экзома (белок-кодирующих областей генома) нового поколения у 2874 пациентов с БАС и 6405 здоровых людей из контрольной группы, что позволило им обнаружить новый ген, который ассоциирован с развитием заболевания.

Несмотря на то, что ученые располагают большим объемом знаний о генетической природе семейной формы БАС, со спорадической формой БАС, распространенность которой составляет до 90% всех случаев заболевания, к настоящему времени было однозначно ассоциировано лишь несколько генов. Ген TBK1, найденный в новом исследовании, играет ключевую роль в пересечении двух важнейших клеточных сигнальных путей – воспаления (реакции на повреждение или инфекцию) и аутофагии (процесса деградации компонентов клетки в лизосомах). Результаты исследования, проведенного международным консорциумом БАС, в который входят ученые и врачи из Медицинского Центра КолумбийскогоУниверситета (Columbia University Medical Center, CUMC, США), компании Biogen Idec. и биотехнологического института HudsonAlpha (США), были недавно опубликованы в журнале Science.

По мнению Люси Брейн (Lucie Bruijn), главного научного консультанта некоммерческой Ассоциации БАС (ALS Association, США), обнаружение гена TBK1 является важным достижением в понимании патогенеза БАС, поскольку ранее была установлена роль воспалительного и аутофагического сигнальных путей в развитии этого заболевания. По словам ученого, на долю гена TBK1 приходится 1% случаев БАС, что имеет большое значение для понимания генетических предпосылок развития заболевания. Исследование, проведенное двумя десятками лабораторий из шести стран, демонстрирует возможности международного сотрудничества при исследовании причин развития БАС.

«Это исследование демонстрирует нам, что крупномасштабные генетические исследования не только эффективны при изучении БАС, но и то, что подобные исследования могут помочь точно определить ключевые биологические пути, ассоциированные с БАС, которые затем могут быть использованы при разработке таргетной терапии заболевания. БАС – заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, вызванное десятками различных генетических мутаций, которые мы только начинаем узнавать», – говорит один из руководителей исследования Дэвид Б. Гольдштейн (David B. Goldstein), профессор генетики и развития, директор Института Геномной Медицины при CUMC (Institute for Genomic Medicine at CUMC, США). По словам Гольдштейна, чем больше мутаций обнаружат ученые, тем лучше они смогут изучить сигнальные пути, ассоциированные с БАС, а, значит, тем эффективнее они смогут повлиять на развитие заболевания.

«Совместная работа исследовательских команд с большим числом врачей-соавторов, которые наблюдали пациентов с БАС в течение многих лет и сообщали им клиническую информацию, осуществляли набор пациентов, а также собирали образцы ДНК для нашего исследования, было необходимым условием проведения этого исследования», – комментирует один из руководителей исследования Ричард М. Майерс (Richard M. Myers), президент и научный директор института HudsonAlpha.

Проводя поиск по огромной базе данных, созданной благодаря исследованию пациентов с БАС, доктор Гольдштейн и его коллеги обнаружили несколько генов-кандидатов, связанных с развитием заболевания. Ген TBK1 (TANK-Binding Kinase 1) не был выявлен в предыдущих исследованиях, в которых было меньше участников. По словам доктора Гольдштейна, мутации гена TBK1 были диагностированы у 1% пациентов с БАС, что является достаточно большим процентом случаев, учитывая сложность этого заболевания с множеством генетических компонентов. Результаты исследования также показали, что ген OPTN, который, как ранее предполагали ученые, играет лишь незначительную роль в развитии БАС, может на самом деле иметь первостепенное значение.

«Белок TBK1 и белок оптинейрин, кодируемый геном OPTN, взаимодействуют физически и функционально. Белки необходимы для нормальной работы воспалительного и аутофагического сигнальных путей, но теперь мы продемонстрировали, что мутации в любом из этих генов ассоциированы с развитием БАС. Таким образом, не возникает сомнений в том, что нарушения в работе сигнальных путей, в которых участвуют продукты генов TBK1 и OPTN, связаны с развитием БАС у некоторых пациентов», – говорит доктор Гольдштейн.

Сейчас исследователи планируют изучение механизмов развития БАС и скрининг лекарств-кандидатов на аутологичных индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (ИПСК) и модели БАС на мышах с мутациями генов TBK1 или OPTN. Несколько препаратов, которые влияют на сигнальный путь TBK1, уже разработано для применения у онкологических больных, у которых, как предполагают ученые, этот ген участвует в выживании злокачественных клеток.

По мнению одного из авторов статьи, профессора Тома Маниатиса (Tom Maniatis), будущие методы лечения БАС не будут одинаково эффективными для всех пациентов из-за генетического разнообразия заболевания. После разработки экспериментальных методов терапии БАС ученые смогут использовать генетические данные пациентов для направления их на конкретные клинические испытания и назначения оптимального лечения.

По материалам Columbia University Medical Center

Оригинальная статья:
David B. Goldstein et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science, February 2015 DOI: 10.1126/science.aaa3650


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей