Разработан новый подход к лечению рака яичников

Рак яичников отличается самой высокой смертностью среди всех типов рака репродуктивной системы женщины, что во многом обусловлено ограниченным числом эффективных методов лечения этого заболевания. Для некоторых пациенток со специфическими подтипами рака прогноз особенно плохой. Исследователи из Института Вистара (Wistar Institute, США) обнаружили новые терапевтические мишени у особо агрессивных форм рака яичников, что впервые позволит разработать эффективную таргетную терапию данного заболевания. Результаты исследования были опубликованы он-лайн в журнале Nature Medicine.

Существует четыре гистологических подтипа рака яичников. Один из подтипов – светлоклеточная карцинома яичников – встречается у 5-10% пациенток в Америке и около 20% пациенток в Азии. Большинство пациенток с раком яичников хорошо реагируют на стандартную химиотерапию с применением препаратов платины, но данное лечение не эффективно у пациенток со светлоклеточным подтипом рака яичников, что подчеркивает необходимость разработки нового подхода к терапии этого заболевания.

По словам одного из авторов исследования Руганга Занга (Rugang Zhang), доцента Программы Генной Экспрессии и Регулирования Института Вистара (Wistar's Gene Expression and Regulation Program, США), главной задачей при лечении рака яичников является выявление на основании персонализированного подхода, учитывающего набор генов пациентки, подходящей мишени, воздействие на которую приведет к остановке прогрессирования заболевания. «Именно это мы и сделали. Разработанный нами метод может привести к созданию первого эффективного таргетного лечения пациенток с определенным подтипом рака яичников», – говорит Занг.

Исследовательская команда из Института Вистара начала с изучения гена ARID1A, продуктом которого является белок-супрессор опухолей. В норме белок ARID1A изменяет функциональное состояние хроматина, что, в конечном счете, приводит к активации транскрипции генов. Этот процесс определяет поведение клеток и препятствует их превращению в раковые клетки. Результаты недавних исследований показали, что мутантная форма белка ARID1A была выявлена у более чем 50% пациенток со светлоклеточной карциномой яичников. Более того, для белка ARID1A характерна самая высокая частота мутаций среди всех мутантных белков при различных типах рака у человека. Однако, до сих пор не создано лечения, таргетно воздействующего на распространенную мутацию этого белка.

Исследователи заинтересовались взаимосвязью между белком ARID1A и ферментом EZH2, который принимает участие в компактизации хроматина. В результате их взаимодействия происходит блокирование генной экспрессии в компактизованных областях хроматина, что препятствует транскрипции генов, кодирующих противоопухолевые белки в организме человека. Хотя фермент EZH2 необходим в здоровых клетках для сохранения баланса транскрипции, увеличение его концентрации было ассоциировано с прогрессированием различных типов рака, включая светлоклеточную карциному яичников.

Исследовательская команда решила изучить результаты ингибирования фермента EZH2, поскольку данный подход мог оказаться перспективным методом лечения рака яичников у пациенток с мутацией белка ARID1A. Результаты исследования показали, что белок ARID1A и фермент EZH2 взаимодействуют между собой, а также что рак яичников с мутацией белка ARID1A чувствителен к ингибированию фермента EZH2. Ингибирование фермента EZH2 привело к остановке роста опухоли яичников с мутацией белка ARID1A, но оказало минимальное действие на рост опухоли яичников на экспериментальной модели заболевания с немутантной формой белка. Таким образом, ответ организма на ингибирование фермента EZH2 коррелирует с мутантным состоянием белка ARID1A.

«Учитывая, что ингибиторы фермента EZH2 уже разрабатываются, мы надеемся, что у полученных нами результатов большие перспективы. Данные предлагают нужную стратегию терапии светлоклеточной карциномы яичников и могут быть использованы в качестве метода, помогающего выявить пациенток, которым могут помочь ингибиторы фермента EZH2», – комментирует один из авторов исследования Бенджамин Битлер (Benjamin Bitler).

По материалам The Wistar Institute

Оригинальная статья:
Benjamin G Bitler, Katherine M Aird, Azat Garipov, Hua Li, Michael Amatangelo, Andrew V Kossenkov, David C Schultz, Qin Liu, Ie-Ming Shih, Jose R Conejo-Garcia, David W Speicher, Rugang Zhang. Synthetic lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARID1A-mutated cancers. Nature Medicine, 2015; DOI: 10.1038/nm.3799