Латентный резервуар ВИЧ скрывается в иммунных клетках памяти

Лекарственные препараты для лечения ВИЧ эффективно подавляют развитие инфекции, но они не способны полностью уничтожить вирус в организме человека. Это обусловлено тем, что лекарства не могут воздействовать на скрытые резервуары латентного вируса в белых клетках крови. По словам ученых, если бы они получили больше информации об этом пуле латентного вируса, то смогли бы не только контролировать течение ВИЧ, но и вылечить инфицированных людей.

Ученые из Университета Рокфеллера (Rockefeller University, США) получили новые данные о том, какие клетки в организме ВИЧ-инфицированного человека предположительно скрывают затаившуюся угрозу. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell.

«Недавно было продемонстрировано, что ВИЧ-инфицированные белые клетки крови могут со временем пролиферировать, что приводит к образованию большого числа клонов, содержащих генетический материал ВИЧ. Результаты нашего исследования напротив показали, что источником латентного резервуара вируса являются покоящиеся клетки, которые никогда не делились», – говорит один из авторов исследования Лилиан Кон (Lillian Cohn), выпускница Лаборатории Молекулярной Иммунологии Мишеля Нассенцвейга (Michel Nussenzweig Laboratory of Molecular Immunology, США).

Главной мишенью ВИЧ в организме человека являются CD4 лимфоциты, один из типов Т-клеток, участвующих в начале иммунного ответа. Вирус встраивается в ДНК CD4 лимфоцитов, «захватывает» синтетический аппарат клетки и начинает активное производство своих копий, способных инфицировать другие клетки, что неминуемо приводит к их гибели. Антиретровирусные лекарственные препараты, подавляющие ВИЧ-инфекцию, не позволяют вирусу захватить клетку. Однако, не всегда вирус вызывает активную инфекцию, он может сохраниться в организме в виде неактивного фрагмента ДНК, спрятавшегося в геноме клетки-хозяина. В этом случае у лекарственных препаратов нет мишени, которую они должны разрушить, и инфекция остается латентной.

Впрочем, чаще всего в организме человека происходит нечто среднее. Обычно некоторое количество вирусных копий встраивается в геном клеток и наносит им вред. В результате возникает истощение иммунной системы организма, что делает человека чувствительным к развитию потенциально фатальных оппортунистических инфекций в течение многих лет и даже десятилетий после первичного инфицирования.

«Если пациент прекращает принимать антиретровирусные лекарственные препараты, инфекция возобновляется. Удивительно, что вирус может вызвать развитие СПИДа через 20 лет после первичного инфицирования», – говорит Кон.

По мнению ученых, латентный резервуар вируса может скрываться в одном из типов CD4, а именно – в долгоживущих клетках памяти, которые помогают иммунной системе «помнить» специфичных патогенов. Когда эти клетки повторно встречаются c патогеном, они стимулируют пролиферацию Т-клеток (так называемая клональная экспансия), и вторичный иммунный ответ происходит в более краткие сроки. В ходе предыдущих исследований ученые предположили, что в ходе клональной экспансии происходит пролиферация вируса, способного заражать новые клетки.

Кон и ее коллеги исследовали клонированные (полученные в ходе вторичного иммунного ответа) и уникальные (зараженные впервые) CD4 Т-клетки в образцах крови, полученных от 13 ВИЧ-инфицированных больных. Аналитический компьютерный метод, разработанный Израилем Тоджалом да Сильвой (Israel Tojal da Silva), научным сотрудником лаборатории, позволил в геноме каждой клетки выявить сайты интеграции, куда встраивается ВИЧ при заражении.

«Учитывая размер человеческого генома, крайне маловероятно, что вирус повторно внедрится в одно и то же место в геноме. Поэтому, если множество клеток содержали вирус с идентичным сайтом присоединения, мы классифицировали их как клоны. Но, если у клетки уникальный сайт интеграции, мы предполагали, что эта клетка является уникальной», – говорит Кон.

Ученые протестировали 75 вирусных последовательностей, полученных из клонов Т-клеток, для того, чтобы определить, обладают ли эти клетки потенциалом синтезировать ВИЧ. Оказалось, что не могут.

«Мы, конечно, не можем исключить возможность того, что какой-нибудь клон Т-клеток может содержать активный вирус, однако, похоже, что латентный резервуар, а также потенциальная мишень для терапии, сохраняются в более редких единичных клетках, содержащих уникальные интеграции», – говорит Кон.

Лилиан Кон и ее коллеги секвенировали сайты в геномах инфицированных клеток, в которые интегрировался ВИЧ. Это позволило ученым продемонстрировать, была ли клетка заражена впервые или являлась клонированной клеткой, полученной в ходе вторичного иммунного ответа. (фото: Image courtesy of Rockefeller University)

По материалам Rockefeller University

Оригинальная статья:
Michel C. Nussenzweig et al. HIV-1 Integration Landscape during Latent and Active Infection. Cell, January 2015 DOI: 10.1016/j.cell.2015.01.020 show