Случайные мутации играют основную роль в развитии рака

Исследователи из онкологического центра Johns Hopkins Kimmel Cancer Center (США) создали статистическую модель, измеряющую долю случаев возникновения рака во многих типах тканей, вызванных преимущественно случайными мутациями, произошедшими при делении стволовых клеток. По оценкам ученых, около двух третей случаев развития рака у взрослых людей можно объяснить возникновением в генах, управляющих ростом рака, случайных мутаций. Оставшаяся треть случаев заболевания связана с факторами окружающей среды и наследуемыми генами.

«Все случаи рака являются результатом случайных мутаций, действия факторов окружающей среды и влияния наследственности. Мы создали модель, которая может помочь оценить, какой вклад эти три группы факторов вносят в развитие заболевания», – говорит Берт Фогельштайн (Bert Vogelstein), доктор медицины, профессор онкологии Медицинской Школы при Университете Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), содиректор Центра Людвига (Ludwig Center at Johns Hopkins) и исследователь в Медицинском Институте Ховарда Хьюса (Howard Hughes Medical Institute, США).

«У людей, подвергающихся действию канцерогенов, таких как табак, нередко возможно долгожительство без онкологии благодаря хорошему генотипу, но правда и в том, что большинству из них просто повезло», – добавляет Фогельштайн, обращая внимание на то, что неправильный образ жизни может внести вклад в фактор «неудачи» при развитии рака.

Применять предложенную модель можно в широком ряде случаев – от изменяющейся чувствительности к факторам риска возникновения рака до финансирования исследований рака, считает ученый.

«Если две трети случаев возникновения рака в тканях объясняется случайными мутациями ДНК, возникающими при делении стволовых клеток, то изменение образа жизни и привычек могло бы внести значительный вклад в предотвращение развития некоторых типов рака, – говорит специалист по биоинформатике Кристиан Томазетти (Cristian Tomasetti), доктор философии, доцент онкологии Медицинской Школы при Университете Джонса Хопкинса и Школы Общественного Здоровья Блумберга (Bloomberg School of Public Health), – Нам стоит сосредоточить больше ресурсов для поиска способов выявления таких онкологических заболеваний на ранних стадиях».

В статье, опубликованной в журнале Science, Томазетти и Фогельштайн сообщают о том, что они пришли к своим выводам в результате поиска в научной литературе информации о кумулятивном числе делений стволовых клеток среди 31 типа тканей в течение средней продолжительности жизни человека. Самовозобновление стволовых клеток таким образом позволяет восстановить популяцию клеток, погибающих в отдельных органах.

Как отмечает Фогельштайн, хорошо известно, что рак возникает в результате случайных ошибок, произошедших в тканеспецифичных стволовых клетках, когда один из нуклеотидов ДНК ошибочно заменяется на другой в процессе репликации при клеточном делении. Чем больше мутаций накапливается, тем выше риск перехода клетки к неконтролируемому росту, характерному для рака. Как сообщает Фогельштайн, настоящий вклад таких случайных ошибок в развитие рака по сравнению с вкладом наследственности или факторов окружающей среды ранее не был оценен.

Для выявления роли таких случайных мутаций в возникновении рака исследователи Университета Джонса Хопкинса ранжировали по числу делений стволовые клетки 31 типа тканей и сравнили с уровнем риска возникновения рака в тех же тканях среди американского населения. На основе так называемой диаграммы рассеяния Томазетии и Фогельштайн установили, что корреляция между общим числом делений стволовых клеток и риском развития рака составляет 0,804. Математически, чем ближе этот показатель к единице, тем выше корреляция числа делений стволовых клеток с уровнем возникновения рака.

«В целом наше исследование показывает, что изменение числа делений стволовых клеток в каком-либо типе тканей высоко коррелирует с изменением риска возникновения рака в той же ткани», – говорит Фогельштайн. Один из примеров – ткань прямой кишки, стволовые клетки которой проходят в 4 раза больше делений клетки, чем клетки тонкого кишечника человека. Аналогично рак прямой кишки возникает гораздо чаще, чем рак тонкого кишечника.

«Вы можете возразить, что прямая кишка больше подвергается действию факторов окружающей среды, чем тонкий кишечник, что потенциально привозит к увеличению доли мутаций», – говорит Томазетти. Однако у мышей исследователи обнаружили обратное: у грызунов стволовые клетки прямой кишки претерпевают меньшее число делений, чем клетки тонкого кишечника, и, соответственно, рак прямой кишки у этих животных встречается реже, чем рак тонкого кишечника. По словам ученых, это подтверждает ключевую роль общего числа делений клеток в возникновении рака. Используя статистические методы, исследователи вычислили, насколько вариации риска возникновения рака могут быть объяснены числом делений клеток, возведя в квадратную степень 0,804, что составило в процентном соотношении около 65%.

И наконец, ученые разделили типы исследуемых раков на две группы. Они вычислили, у каких типов заболеваний частота возникновения соответствует таковой, предсказанной числом делений клеток, а у каких выше. Так исследователи установили, что в 22 типах тканей возникновение рака можно преимущественно объяснить случайными мутациями при делении клеток. Другие 9 типов онкологических заболеваний встречаются чаще, чем предсказано, что, по-видимому, возможно благодаря сочетанию ошибок деления с факторами действия окружающей среды и наследственностью.

«Мы установили, что типы рака, риск возникновения которых выше такового, предсказанного по числу делений стволовых клеток, были вполне ожидаемыми; к ним относятся рак легкого, связанный с курением, рак кожи, связанный с воздействием солнца, и некоторые типы рака, ассоциированные с наследственными синдромами», – говорит Фогельштайн.

«Исследование показывает, что курение или другие факторы неправильного образа жизни могут внести вклад в ваш собственный риск развития рака. Однако большинство типов рака возникают в основном из-за случайных мутаций в онкогенах, безотносительно образа жизни и наследственных факторов. Лучший способ борьбы с такими типами рака заключается в раннем выявлении заболевания, когда его еще можно вылечить хирургически», – добавляет Фогельштайн.

Исследователи отмечают, что некоторые типы рака, такие как рак молочной и предстательных желез, не были включены в исследование из-за невозможности по литературным данным установить достоверный уровень делений клеток. Авторы надеются, что другие ученые помогут дополнить статистическую модель, определив точное число делений стволовых клеток в таких тканях.

Трехмерная модель ДНК (фото: © artSILENSEcom / Fotolia)

По материалам Johns Hopkins Medicine

Оригинальная статья:
C. Tomasetti, B. Vogelstein. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science, 2015; 347 (6217): 78 DOI: 10.1126/science.1260825