Исследования генома мыши позволило выявить сходства и различия с геномом человека

Международная команда исследователей нашла объяснения тому, почему у мышей некоторые процессы и системы, такие как метаболизм, ответ на стресс и иммунная система, очень отличаются от таковых у людей. Основываясь на многолетних исследованиях регуляции генов грызунов, ученые разработали ресурс, способный помочь исследователям найти сходства и различия между геномами мыши и человека.

В ходе работы, результаты которой опубликованы в четырех публикациях журнала Nature и нескольких других статьях, были проведены исследования генетических и биохимических программ, участвующих в регуляции геномов мыши и человека. Ученые установили, что в целом системы, контролирующие активность генов у грызунов и людей, имеют множество сходств и являются консервативными в процессе эволюции.

Результаты могут пролить свет на регуляцию генов и другие механизмы, важные для биологии млекопитающих. В работах также отражена новая информация, касающаяся того, в каких случаях мышь является подходящей моделью для изучения биологии человека и заболеваний, а также способная объяснить некоторые из ограничений.

Самые последние результаты проекта ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) мыши получены в рамках программы, поддержанной Национальным Исследовательским Институтом Генома Человека (National Human Genome Research Institute, NHGRI, США). В рамках программы ENCODE составлен сравнительный каталог функциональных элементов геномов мыши и человека. Среди таких элементов гены, как кодирующие, так и некодирующие белки, а также регуляторные элементы, контролирующие своевременное включение и выключение генов.

«Мыши давно служат основной моделью биологических исследований, – рассказывает директор NHGRI Эрик Грин (Eric Green), доктор медицины и философии, – Полученные результаты предоставляют обилие информации о функционировании генома мыши и являются основой, на которую могут опираться исследователи для дальнейшего изучения биологии человека и грызуна. Коллекция данных ENCODE мыши – невероятно полезный для научного сообщества источник».

«Это первое систематическое сравнение мыши и человека на геномном уровне. Известно, что в большинстве случаев мышь являлась хорошей моделью для человека. Мы обнаружили, что многие процессы и пути консервативны у человека и мыши. Это позволяет исследовать болезни человека, изучая те аспекты биологии мышей, которые отражают биологию человека», – говорит Бин Рен (Bing Ren), доктор философии, один из главных авторов публикации Консорциума в Nature, профессор клеточной и молекулярной медицины в Калифорнийском Университете Сан-Диего (University of California, San Diego, США).

Во многих случаях исследователи обнаружили, что некоторые отличия в последовательности ДНК, связанные с заболеваниями у людей, по-видимому, имеют аналоги в геноме мыши. Они также показали, что некоторые гены и элементы сходны у обоих видов, что дает основания использовать мышь в изучении аналогичных заболеваний у человека. Однако ученые также открыли множество вариантов ДНК и паттернов экспрессии генов, которые различаются у двух видов и потенциально ограничивают возможность использования мышей в качестве модели. Мышь и человек обладают примерно 70% одинаковых белок-кодирующих генов, что составляет примерно 1,5% от всего генома.

К примеру, исследователи установили, что в работе иммунной системы мышей, метаболических процессах и при ответе на стресс активность некоторых генов отличается от таковой у человека, что ранее давало о себе знать во время исследований. Затем ученые выявили гены и другие элементы, потенциально участвующие в регуляции таких генов мыши, аналогов которых нет у человека.

«В целом механизмы и сети регуляции генов консервативны у человека и мыши, однако некоторые детали значительно отличаются, – отмечает один из главных авторов публикации Майкл Снайдер (Michael Snyder), доктор философии, директор Стэнфордского Центра Геномики и Персонализированной Медицины (Stanford Center for Genomics and Personalized Medicine) Университета Стэнфорда (Stanford University, США), – Зная эти различия, мы сможем понять, где и как можно использовать модель на мышах».

В статьях, опубликованных в журнале Nature, исследователи сравнили транскрипцию генов, модификацию хроматина и другие процессы, контролирующие активность генов в ряде тканей и типов клеток человека и мыши. Несмотря на то, что у обоих видов существует сходный набор ключевых программ для регуляции активности генов, исследователи обнаружили определенные различия.

«До получения этих результатов мы не знали, что существует большое число генов, уровень экспрессии которых систематически различается у мышей и человека, – говорит Росс Хардисон (Ross Hardison), доктор философии, директор Института Хака Сравнительной Геномики и Биоинформатики (Huck Institute for Comparative Genomics and Bioinformatics) при Университете Штата Пенсильвания (Pennsylvania State University, США), один из главных авторов основной публикации в Nature, – Теперь мы знаем гены, паттерн экспрессии которых консервативен у мыши и человека. Для биологических процессов с участием таких генов мышь – отличная модель при исследовании деталей биологии человека».

Два других исследования дополняют информацию о различиях между мышью и человеком. Доктор медицины Джон Стаматояннопулос (John Stamatoyannopoulos), доцент наук о геноме и медицины в Университете Вашингтона (University of Washington) и его коллеги сравнили более 1,3 млн. геномных участков, называемых сайтами гиперчувствительности ДНКазы I (указывающих на регуляторную ДНК) в 45 типах клеток и тканей у мышей с такими же – у человека. В публикации в журнале Science они сообщают о сходстве 35% этих элементов у мышей и человека, активных в различных типах клеток.

В исследовании, результаты которого опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), доктор Снайдер и его коллеги сравнили экспрессию генов в 15 различных типах тканей мыши и человека. В отличие от предыдущих данных, они установили, что в некоторых аспектах считывание генов было более сходным между различными тканями одного вида, чем между одинаковыми тканями двух разных видов.

Более десятка сходных исследований появились или появятся в ближайшее время в журналах Genome Research, Genome Biology, Blood и Nature Communications.

Данные проекта ENCODE свободно распространяются в биомедицинском сообществе, а данные проекта по геному мыши были использованы в настоящее время в примерно 50 публикациях других исследователей.

Международная команда исследователей нашла объяснения тому, почему у мышей некоторые процессы и системы, такие как метаболизм, ответ на стресс и иммунная система, очень отличаются от таковых у людей. (фото: © KaYann / Fotolia)

По материалам NIH/National Human Genome Research Institute

Оригинальная статья:
1. Yong Cheng, Zhihai Ma, Bong-Hyun Kim, Weisheng Wu, Philip Cayting, Alan P. Boyle, Vasavi Sundaram, Xiaoyun Xing, Nergiz Dogan, Jingjing Li, Ghia Euskirchen, Shin Lin, Yiing Lin, Axel Visel, Trupti Kawli, Xinqiong Yang, Dorrelyn Patacsil, Cheryl A. Keller, Belinda Giardine, The Mouse ENCODE Consortium, Anshul Kundaje, Ting Wang, Len A. Pennacchio, Zhiping Weng, Ross C. Hardison, Michael P. Snyder. Principles of regulatory information conservation between mouse and human. Nature, 2014; 515 (7527): 371 DOI: 10.1038/nature13985
2. Feng Yue et al. A comparative encyclopedia of DNA elements in the mouse genome. Nature, 2014; 515 (7527): 355 DOI: 10.1038/nature13992
3. Andrew B. Stergachis, Shane Neph, Richard Sandstrom, Eric Haugen, Alex P. Reynolds, Miaohua Zhang, Rachel Byron, Theresa Canfield, Sandra Stelhing-Sun, Kristen Lee, Robert E. Thurman, Shinny Vong, Daniel Bates, Fidencio Neri, Morgan Diegel, Erika Giste, Douglas Dunn, Jeff Vierstra, R. Scott Hansen, Audra K. Johnson, Peter J. Sabo, Matthew S. Wilken, Thomas A. Reh, Piper M. Treuting, Rajinder Kaul, Mark Groudine, M. A. Bender, Elhanan Borenstein, John A. Stamatoyannopoulos. Conservation of trans-acting circuitry during mammalian regulatory evolution. Nature, 2014; 515 (7527): 365 DOI: 10.1038/nature13972 
4. Benjamin D. Pope, Tyrone Ryba, Vishnu Dileep, Feng Yue, Weisheng Wu, Olgert Denas, Daniel L. Vera, Yanli Wang, R. Scott Hansen, Theresa K. Canfield, Robert E. Thurman, Yong Cheng, Günhan Gülsoy, Jonathan H. Dennis, Michael P. Snyder, John A. Stamatoyannopoulos, James Taylor, Ross C. Hardison, Tamer Kahveci, Bing Ren, David M. Gilbert. Topologically associating domains are stable units of replication-timing regulation. Nature, 2014; 515 (7527): 402 DOI: 10.1038/nature13986