Найдена новая потенциальная мишень для лечения ВИЧ-инфекции

30.10.201411010

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) может годами скрываться в клетках, ускользая от лечения, чтобы позднее «проснуться» и нанести удар, быстро реплицируясь и разрушая иммунную систему.

Ученые из Института Солка (Salk Institute, США) нашли новый белок, принимающий участие в активной репликации вируса. Белок Ssu72 является частью переключателя, используемого для «пробуждения» ВИЧ-1 (наиболее распространенного типа ВИЧ) из латентного состояния.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (World Health Organization), более 35 млн. человек во всем мире ВИЧ-инфицировано, и около 1 млн. ежегодно умирает из-за развивающегося в результате инфекции синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Лечения от ВИЧ-инфекции не существует. Несмотря на то, что регулярный прием медикаментов позволяет контролировать заболевание, терапия может вызвать серьезные побочные эффекты и не доступна всем нуждающимся. Кроме того, лечение требует соблюдения режима, придерживаться которого пациентам может быть сложно.

Исследовательская группа под руководством Кэтрин Джонс (Katherine Jones), профессора Лаборатории Регуляторной Биологии Института Солка (Regulatory Biology Laboratory), начала с идентификации около 50 белков, взаимодействующих с хорошо известным белком Tat, производимым ВИЧ.

«Вирус не может существовать без белка Tat», – поясняет Джонс, главный автор исследования.

Tat «наблюдает» за клеткой, сообщая вирусу, когда клеточное окружение благоприятствует его репликации. В подходящих условиях Tat запускает транскрипцию вируса, в ходе которой ВИЧ считывает и воспроизводит свои строительные блоки (РНК) для дальнейшего распространения по организму.

Одним из белков списка, привлекших внимание Джонс, стала фосфатаза Ssu72. Этот фермент влияет на процесс транскрипции, что было показано на дрожжах. Группа под руководством Джонс обнаружила, что Ssu72 напрямую связывается с Tat и не только запускает процесс транскрипции, но и формирует механизм положительной обратной связи для усиления процесса.

«Tat функционирует как двигатель репликации ВИЧ, а Ssu72 увеличивает обороты этого двигателя, – приводит сравнение Лиронг Жанг (Lirong Zhang), один из первых авторов публикации, сотрудник института Солка, – Если взаимодействие Ssu72 и Tat сделать мишенью, то, возможно, нам удастся остановить репликацию ВИЧ».

Открытие стало неожиданностью для исследователей, поскольку предполагалось, что относительно небольшой белок Tat выполняет простую роль. Ранее сотрудники лаборатории Джонс открыли белок CycT1, также критически важный для запуска репликации вируса белком Tat.

«Все эти годы мы думали, что у Tat есть только один партнер (CycT1), однако тщательное изучение показало, что белок также связывается и стимулирует фосфатазу Ssu72, контролирующую этап, непосредственно предшествующий активации ВИЧ», – говорит Джонс.

CycT1 необходим для нормального функционирования клетки и не может быть идеальной противовирусной мишенью. Однако исследователи установили, что белок Ssu72 не требуется для синтеза РНК большинства генов клетки хозяина в той степени, в которой он используется вирусом, что таким образом делает его многообещающей мишенью для медикаментозной терапии.

«Многие белки, с которыми взаимодействует Tat, необходимы для нормальной транскрипции и поэтому не могут стать мишенью, если только вы не хотите убить нормальные клетки, – говорит один из первых авторов статьи Юпен Чен (Yupeng Chen), – Ssu72 кажется не таким, по крайней мере, с точки зрения использования ВИЧ».

Теперь, когда исследователи знают, что белок особенно необходим для транскрипции ВИЧ, они планируют исследовать, как можно воздействовать на белок, например, ингибируя способность Ssu72 запускать процесс транскрипции. Они также исследуют, является ли латентная инфекция ВИЧ результатом низкого уровня Ssu72 в покоящихся Т-лимфоцитах. Кроме того, лаборатория заинтересована в проверке других партнеров белка Tat со стороны клетки хозяина, которые были выявлены в исследовании.

Результаты исследования опубликованы в журнале Genes & Development.

Слева направо: Кэтрин Джонс, профессор Института Солка, а также первые авторы статьи Юпенг Чен и Лиронг Жанг. (фото: Salk Institute)

По материалам Salk Institute for Biological Studies

Оригинальная статья:
Y. Chen, L. Zhang, C. Estaras, S. H. Choi, L. Moreno, J. Karn, J. J. Moresco, J. R. Yates, K. A. Jones. A gene-specific role for the Ssu72 RNAPII CTD phosphatase in HIV-1 Tat transactivation. Genes & Development, 2014; 28 (20): 2261 DOI: 10.1101/gad.250449.114


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей