Подтверждена амилоидная гипотеза развития болезни Альцгеймера

17.10.201421170

Благодаря инновационной системе культивирования нейронов впервые удалось успешно воспроизвести in vitro все события, лежащие в основе развития болезни Альцгеймера. Ученые из Группы Генетики и Старения при Массачусетском Многопрофильном Госпитале (Massachusetts General Hospital, MGH, США), используя разработанную ими систему, впервые получили веские доказательства в пользу теории, согласно которой первым этапом в каскаде событий, приводящих к развитию болезни Альцгеймера, является отложение бета-амилоидных бляшек в головном мозге. Исследователи также установили первостепенное значение в этом процессе специфического фермента, ингибирование активности которого может лечь в основу терапии заболевания. Результаты исследования были опубликованы он-лайн в журнале Nature.

«Первоначально выдвинутая в середине 1980-х гг. теория развития болезни Альцгеймера утверждала, что отложение бета-амилоида в головном мозге вызывает развитие всех последующих событий – появляются нейрофибриллярные пучки, «засоряющие» нейрон изнутри, нейроны погибают, развивается воспалительная реакция, которая замыкает порочный круг и способствует массивной клеточной гибели. С того момента возник самый важный вопрос: на самом ли деле бета-амилоид инициирует формирование клубков, уничтожающих нейрон изнутри. Используя новую систему, называемую нами «Альцгеймер в чашке Петри», мы смогли впервые продемонстрировать, что отложение амилоида является достаточным условием для формирования клубков и последующей гибели клетки», – говорит Рудольф Танци (Rudolph Tanzi), директор Группы Генетики и Старения при Массачусетском Многопрофильном Госпитале, один из авторов нового исследования.

У мышей с моделью болезни Альцгеймера, у которых экспрессируются генные варианты, вызывающие наследуемые формы заболевания с ранним развитием симптомов, в головном мозге формируются амилоидные бляшки, и наблюдается нарушение памяти, однако нейрофибриллярные клубки, вызывающие основное повреждение в головном мозге, не образуются. Другие модели заболевания успешно воспроизводят образование клубков, но не бляшки. В культивируемых нейронах, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера, определяется повышенная концентрация токсических форм амилоида, обнаруживаемых в бляшках, и аномальный вариант тау-белка, формирующего клубки, однако настоящие бляшки и клубки не определяются.

По словам Ду Йон Кима (Doo Yeon Kim), исследователя из Группы Генетики и Старения, одного из соавторов статьи в журнале Nature, двумерные жидкие среды, обычно используемые для культивирования клеток, плохо воспроизводят трехмерную среду головного мозга. Исследовательская команда из MGH использовала гелевую трехмерную культуральную систему для культивирования нейральных стволовых клеток, несущих мутации в двух генах – гене предшественника амилоидного белка и гене пресенилина 1. Известно, что мутации в этих генах обусловливают раннее начало семейной формы болезни Альцгеймера. Они были обнаружены в том числе и сотрудниками лаборатории Танцы.

После культивирования нейронов в течение шести недель ученые продемонстрировали, что в них была повышена концентрация как типичной формы бета-амилоида, так и его токсической формы, ассоциированной с болезнью Альцгеймера. Некоторые клетки также содержали нейрофибриллярные клубки, которые «засоряют» нейрон изнутри, провоцируя клеточную гибель. Блокирование важнейших этапов на пути формирования амилоидных бляшек препятствовало образованию клубков, подтверждая роль амилоида в инициировании развития болезни Альцгеймера. Вариант тау-белка, обнаруживаемый в клубках, характеризовался наличием избыточного количества фосфатных молекул. Изучение возможных способов блокирования синтеза тау-белка показало, что ингибирование активности фермента GSK3-beta, фосфорилирующего тау белок в нейронах человека, препятствовало формированию тау-агрегатов и клубков даже при наличии большого количества бета-амилоида и амилоидных бляшек.

«Новая система, которую можно адаптировать к другим нейродегенеративным заболеваниям, должна произвести революцию в области разработки лекарственных препаратов для лечения пациентов с этими заболеваниями. Тестирование лекарственных препаратов на моделях заболевания на мышах, у которых в головном мозге обычно имеются отложения в виде бляшки или клубков, но никогда одновременно бляшки и клубков, занимает более года и стоит очень дорого. С помощью нашей трехмерной модели, которая одновременно сочетает бляшку и клубки, мы теперь можем проводить скрининг сотен тысяч лекарственных препаратов в течение месяцев, используя животных и систему, которая в несколько раз точнее воспроизводит события, которые происходят в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера», – говорит Рудольф Танци.

фото: © Feng Yu / Fotolia

По материалам Massachusetts General Hospital

Оригинальная статья:
Se Hoon Choi, Young Hye Kim, Matthias Hebisch, Christopher Sliwinski, Seungkyu Lee, Carla D’Avanzo, Hechao Chen, Basavaraj Hooli, Caroline Asselin, Julien Muffat, Justin B. Klee, Can Zhang, Brian J. Wainger, Michael Peitz, Dora M. Kovacs, Clifford J. Woolf, Steven L. Wagner, Rudolph E. Tanzi, Doo Yeon Kim. A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13800


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей