Переключение гена обращает развитие лейкемии

Исследователи из Мельбурна продемонстрировали, что развитие одного из типов лейкоза можно успешно обратить путем переключения опухолевых клеток обратно к нормальному развитию. Открытие было сделано с использованием модели B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ) – наиболее часто встречающейся формы рака у детей.

Исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл (Walter and Eliza Hall Institute, Австралия) в экспериментах на модели B-ОЛЛ на клеточной культуре показали, что выключение гена Pax5 может вызвать рак, в то время как восстановление функции гена способно «излечить».

Сотрудники института доктор Росс Дикинс (Ross Dickins) и Грейс Лью (Grace Liu) провели исследование совместно с коллегами из Вены. Результаты исследования опубликованы в журнале Genes & Development.

По словам Лью, команда применила недавно разработанную технологию «генетического переключения» для ингибирования и реактивации гена Pax5 на модели лейкемии.

При лейкозе происходит избыточная пролиферация незрелых лейкоцитов, заполняющих костный мозг и перекрывающих выработку нормальных клеток крови. «Наряду с другими генетическими изменениями, инактивация Pax5 превращает нормальные клетки крови в лейкемические, как было показано ранее. Однако мы впервые показали, что реактивация Pax5 способна вернуть клетки к их нормальному развитию и потере опухолеподобных свойств, способствуя эффективному излечению от лейкоза. Интересным оказался тот факт, что достаточно лишь восстановления Pax5 для нормализации опухолевых клеток вне зависимости от других генетических изменений», - рассказывает Лью.

По словам Лью, ген Pax5 нередко отключен в случае В-ОЛЛ у детей.

«Pax5 необходим для нормального развития В-клеток, - говорит исследователь, - Когда функция Pax5 нарушена, развивающиеся В-клетки могут быть заблокированы в незрелом состоянии и стать канцерогенными. Мы показали, что восстановление функции Pax5 даже в том случае, если клетки стали канцерогенными, удаляет этот «блок» и дает клеткам-предшественникам возможность развиваться в нормальные клетки крови».

Как сообщает доктор Дикинс, исследование пролило свет на функцию гена Pax5, являющего одним из примерно сотни генов, подавляющих опухоли человека. «Инактивация таких генов-супрессоров опухоли в результате генетических нарушений приводит к развитию рака», - поясняет доктор Дикинс.

По мнению ученых, направление опухолевых клеток при В-ОЛЛ в сторону нормального развития может лечь в основу новой стратегии лечения лейкоза.

«Несмотря на то, что прогнозы В-ОЛЛ относительно благоприятны по сравнению с другими типами раков, лечение современными методами может длиться годами и имеет множество побочных эффектов. Понимая, как определенные генетические изменения управляют развитием В-ОЛЛ, можно разработать более специфичное лечение, которое будет действовать быстрее и сопровождаться меньшими побочными эффектами», - говорит Дикинс.

Однако, по мнению Дикинса, гены, которые отключаются в опухолевых клетках, не являются традиционными мишенями для лекарственных препаратов. «Очень сложно разработать лекарственные препараты, восстанавливающие функции генов, отключенных при развитии рака, - говорит Дикинс, - Однако понимая механизмы, с помощью которых утрата Pax5 вызывает развитие лейкоза, мы сможем начать поиски путей разработки лекарств, которые могли бы оказывать такой же эффект, как и восстановление функции Pax5».

Метод генетического переключения, используемый в исследовании Pax5, также может быть применен в исследовании генов-супрессоров опухоли при других типах рака, полагают исследователи.

Грейс Лью (слева) и доктор Росс Дикинс установили, что реактивация гена Pax5 может успешно лечить лейкоз, помогая опухолевым клеткам вернуться к нормальному развитию. (фото: Image courtesy of Walter and Eliza Hall Institute)

По материалам Walter and Eliza Hall Institute

Оригинальная статья:
Grace J. Liu, Luisa Cimmino, Julian G. Jude, Yifang Hu, Matthew T. Witkowski, Mark D. McKenzie, Mutlu Kartal-Kaess, Sarah A. Best, Laura Tuohey, Yang Liao, Wei Shi, Charles G. Mullighan, Michael A. Farrar, Stephen L. Nutt, Gordon K. Smyth, Johannes Zuber, and Ross A. Dickins. Pax5 loss imposes a reversible differentiation block in B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Genes & Development, June 2014