Создана специфичная вирусная система для доставки противораковой терапии в клетки

Ученые из Университета Райса (Rice University, США) создали уникальный настраиваемый вирус для доставки лекарственных препаратов в клетки. Для того, чтобы вирус высвободил переносимый терапевтический груз в желаемой области, он должен взаимодействовать с двумя мишенями, которые можно сравнить с ключами, открывающими сейф с ценным содержимым.

Созданный аденоассоциированный вирус (ААВ) высвобождает препарат только в результате его взаимодействия с двумя предварительно выбранными протеазами – ферментами, расщепляющими другие белки. Поскольку концентрация специфических протеаз в опухолевой ткани может быть повышена, вирусы можно сконструировать таким образом, чтобы целенаправленно воздействовать на раковые клетки и уничтожать их.

ААВ стали объектом многочисленных исследований в связи с возможностью их применения для доставки средств генной терапии, поскольку эти вирусы не вызывают заболевания у человека и, соответственно, вызывают слабый иммунный ответ. Ученые часто пытаются таргетно воздействовать ААВ на клеточные рецепторы, численность которых может быть немного повышена на патологических клетках.

Ученые из лаборатории Райса применили другой подход к разработке таргетной терапии с использованием ААВ. «Мы искали любые другие биомаркеры, кроме клеточных рецепторов, расположенные в патологических тканях. Например, известно, что при раке молочной железы злокачественные клетки секретируют повышенное количество внеклеточных протеаз, но, возможно, самую важную функцию выполняют клетки иммунной системы, которые мигрируют в опухолевую микросреду и тоже начинают высвобождать целое семейство протеаз», – говорит руководитель исследования, специалист в области биоинженерии Джунга Сух (Junghae Suh).

По словам Суха, именно этим процессом решили воспользоваться ученые для целенаправленной доставки груза, содержащегося в ААВ. Идея специалистов заключалась в том, чтобы создать вирус, который в «закрытом» состоянии не воздействует на организм, а при взаимодействии со специфической протеазой, встречающейся в патологической области, он «раскрывается», присоединяется к клеткам и выделает свой терапевтический груз, который либо уничтожит раковые клетки при терапии злокачественных новообразований, либо доставит гены, «модифицирующие» заболевание.

Ученые из лаборатории Суха генетически внедрили пептиды в самособирающийся ААВ, чтобы заблокировать капсид – прочную внешнюю оболочку вируса, защищающую его генетическую информацию. Таргетные протеазы способны распознавать эти пептиды и «скусывать замки», «открывая» вирус и позволяя ему присоединиться к патологической клетке.

По словам Суха, если бы вирус «открывался» при взаимодействии только с одной протеазой, характерной для опухолевой ткани, этот фермент мог бы также содержаться в любом другом участке организма, где возникла воспалительная реакция. Это могло бы привести к развитию нежелательных побочных эффектов применения ААВ. «Благодаря тому, что для «открытия» вируса нужны две протеазы, мы можем повысить специфичность доставки, поскольку шансы на то, что в определенной области наблюдается повышенная концентрация сразу двух специфических протеаз, намного меньше», – говорит Сух.

По словам Суха, повышение концентрации протеаз наблюдается при многих заболеваниях. По мнению ученого, вирусы, активируемые протеазами, могут быть использованы для лечения как онкологических пациентов, так и пациентов с неврологическими заболеваниями, в частности, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера и заболеваниями сердца, включая инфаркт миокарда и хроническую сердечную недостаточность.

Окончательной целью ученых является создание вирусов, которым для таргетного воздействия на мишень нужна целая комбинация действий. «Чтобы повысить специфичность «открывания» вируса, можно создать вирусы, для «открытия» которых требуется в несколько раз больше ключей», – говорит Сух. По мнению ученого, полученные результаты – первый шаг в направлении достижения этой цели.

Результаты исследования были недавно опубликованы он-лайн в журнале Американского Химического Общества (American Chemical Society) ACS Nano.

Ученые из Университета Райса создали новый подход к таргетному воздействую на раковые и другие патологические клетки. Капсид аденоассоциированного вируса (голубого цвета) модифицирован пептидами (красного цвета), внедренными для того, чтобы «закрыть» вирус. Пептиды подобраны таким образом, чтобы взаимодействовать с протеазами, экспрессируемыми в патологических тканях; они «открывают» капсид, что позволяет вирусу доставить свой терапевтический груз в нужную область. (фото: Junghae Suh/Rice University)

По материалам Rice University

Оригинальная статья:
Justin Judd, Michelle L. Ho, Abhinav Tiwari, Eric J. Gomez, Christopher Dempsey, Kim Van Vliet, Oleg A. Igoshin, Jonathan J. Silberg, Mavis Agbandje-McKenna, Junghae Suh. Tunable Protease-Activatable Virus Nanonodes. ACS Nano, 2014; 140505143944005 DOI: 10.1021/nn500550q