Когда РНК-интерференция будет применяться в терапии?

После неуверенного старта РНК-интерференция, технология выключения активности генов, за которую в 2006 г. была присуждена Нобелевская Премия в области физиологии и медицины, набирает скорость.

В ноябре 2013 г. компания Alnylam Pharmaceuticals (США) объявила о первом успехе: получено доказательство того, что терапия, основанная на РНК-интерференции (RNAi), значительно снижает уровень токсичных белков в печени у людей, страдающих редким нейродегенеративным заболеванием. Это открывает новые возможности для медицины: биотехнологические компании уже выделили около 1 млрд. долларов США на разработку лекарственных препаратов, основанных на РНК-интерференции, около 150 методов проходят клинические испытания.

«Вопрос о том, сможет ли РНК-терапия стать реальностью, больше не ставится. Теперь вопрос в том, когда это случится», - говорит Джон Мараганор (John Maraganore), исполнительный директор компании Alnylam.

По мнению Дирка Хауссекера (Dirk Haussecker), аналитика в области биотехнологии из Баден-Бадена (Германия), Alnylam и другие компании, развивающие RNAi-терапию, преодолели два важных препятствия. Во-первых, они решили проблему доставки терапевтических фрагментов РНК к нужным клеткам в нужное время. Во-вторых, исследователи сфокусировались на заболеваниях печени, используя естественные функции ее клеток: абсорбцию крупных молекул из крови.

«Долгое время были сомнения, что такая технология может привести к созданию коммерчески успешного лекарственного препарата, однако эти сомнения исчезли благодаря результатам клинических испытаний последних двух лет», - говорит Хауссекер, автор блога RNAi Therapeutics.

Тем не менее, скептики сомневаются в том, что время подобных технологий уже пришло: из-за небольшого числа результатов клинических испытаний RNAi-терапии пока нет уверенности в том, что данный подход не приведет к значительным побочным эффектам. Противники также отмечают, что несколько крупных фармацевтических компаний приостановили исследования RNAi с 2010 г. Совсем недавно компания Novartis (Швейцария) заявила, что сворачивает свою исследовательскую программу, сославшись на «текущие проблемы с разработками и доставкой» RNAi-терапии, и что в перспективе она может работать только при определенных условиях.

РНК-интерференция была открыта в 1998 г. американскими генетиками Эндрю Файром (Andrew Fire), в настоящее время сотрудником Стэнфордского Университета в Калифорнии (Stanford University), и Крейгом Мелло (Craig Mello) из Онкологического Центра при Университете Массачусетса (University of Massachusetts Cancer Center). Методика заключается во введении в клетки небольших, искусственно созданных, фрагментов РНК, которые связываются с естественной РНК-мишенью клетки, блокируя ее трансляцию в белок. Исследователи давно надеются, что РНК-интерференция позволит блокировать экспрессию мутантных генов, кодирующих болезнетворные белки.

Однако, такие молекулы РНК в клетках могут представлять и проблему. Первое крупное клиническое испытание РНК-интерференции, целью которого являлось лечение макулодистрофии (заболевания сетчатки глаза), было приостановлено в 2009 г. после сообщения о том, что данный метод может привести к слепоте. Малые интерферирующие РНК (миРНК), используемые в испытании, доставлялись с небольшой модификацией и запускали клеточную гибель посредством иммунного пути, который мог быть активирован любой молекулой РНК длиннее 21 основания.

После неудачного испытания RNAi как метод лечения вышла из числа фаворитов, однако небольшие компании продолжают работать над системами доставки. Одна из таких систем, разработанная компанией Tekmira (Канада), основана на липидных наночастицах. Препарат патизиран, разработанный компанией Alnylam для лечения транстиретин-зависимого амилоидоза, представляет собой раствор для внутривенного введения, содержащий молекулы миРНК, упакованные в наночастицы, похожие на суспензию крошечных капель масла. Предполагается, что препарат снизит выработку мутантного белка печени, который циркулирует в крови и накапливается в других тканях, вызывая повреждение нервов и, во многих случаях, приводя к летальному исходу.

В клиническом испытании с участием 29 пациентов компания Alnylam показала, что патизиран позволяет снизить уровень белка транстиретина в крови на 96%. Компания начала расширять клинические испытания, которые планирует завершить в 2017 г. Кроме того, компания тестирует другие препараты на основе RNAi с использованием собственного способа доставки – молекулы сахара, присоединенной к малой РНК и связывающейся с поверхностным рецептором клеток печени.

Другая компания, Arrowhead Research (США), изобрела еще одну систему доставки – на основе полимера, накапливающего РНК в клетках-мишенях. В настоящее время эта система проходит клинические испытания.

Виктор Котелянски (Victor Kotelianski), бывший исполнительный директор компании Alnylam, в настоящее время руководящий центром РНК в Сколковском Институте Науки и Технологии (Skolkovo Institute of Science and Technology, Россия), заявляет, что осторожность оправдана. В том случае, если метод РНК-интерференции не настолько точен в достижении цели, как позволяли предположить первые результаты, широкие клинические испытания патизирана помогут обнаружить ранее не выявленные побочные эффекты. Кроме того, компания еще не подтвердила, что удаление мутантного белка транстиретина из крови действительно скорректирует симптомы пациентов, заявляет ученый.

У исследователей еще достаточно вопросов о пользе РНК-интерференции, так что крупные фармацевтические компании могут взять паузу.

Прежде, чем компания Novartis решила прекратить большинство разработок препаратов на основе РНК-интерференции, американская компания Merck сообщила о продаже своей программы по разработке РНК-препаратов компании Alnylam за 175 млн. долларов США, что значительно меньше 1,1 млрд. долларов США, которые Merck вложила в начало исследований РНК-интерференции в 2006 г.

Фото: Equinox Graphics/Science Photo Library

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature 508, 443 (24 April 2014) doi:10.1038/508443a