Фармакологические шапероны – новый подход к лечению пациентов с болезнью Альцгеймера

Исследовательская команда из Медицинского Центра при Колумбийском Университете (Columbia University Medical Center, CUMC, США), Медицинского Колледжа Уэйла Корнелла (Weill Cornell Medical College, США) и Университета Брандейса (Brandeis University, США) разработала инновационный подход к лечению пациентов с болезнью Альцгеймера, включающий применение так называемого ретромерного белкового комплекса. Ретромер выполняет жизненно важную функцию в нейронах, препятствуя расщеплению белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP) до токсичного побочного продукта – амилоида бета, отложение которого в тканях головного мозга, как предполагают ученые, способствует развитию болезни Альцгеймера.

Используя метод компьютерного визуального скрининга, ученые выявили новую группу химических соединений, называемых фармакологическими шаперонами. Эти соединения могут значительно повысить концентрацию ретромеров и снизить концентрацию бета-амилоида в культуре нейронов гиппокампа, не оказывая видимого токсичного действия на клетки. Результаты исследования были опубликованы в интернет-версии журнала Nature Chemical Biology.

Руководитель исследования, доктор Скотт Смолл (Scott Small), профессор неврологии, еще в 2005 г. продемонстрировал, что у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается снижение концентрации ретромера в головном мозге. Результаты исследований, проведенных на культуре нейронов, показали, что снижение концентрации ретромера приводит к повышению концентрации бета-амилоида, и, наоборот, повышение концентрации ретромера снижает концентрацию бета-амилоида. Через три года доктор Смолл, используя модель заболевания на животных, продемонстрировал, что при снижении концентрации ретромера в живом организме происходят аналогичные изменения. Впоследствии выявленные изменения привели к появлению у животных симптомов, напоминающих симптомы болезни Альцгеймера. При болезни Паркинсона также были выявлены аналогичные изменения концентрации ретромера.

Задачей ученых было установить, существуют ли способы, позволяющие стабилизировать ретромер (то есть, предотвратить его разрушение) и сохранить его нормальную функцию. По словам соруководителя исследования доктора Грегори А. Петско (Gregory A. Petsko), профессора неврологии, природа уже давным-давно придумала способ защиты структуры белка и сохранения его функции. Ученые только сейчас начинают учиться делать это с помощью фармакологических методов.

Ученые уже давно определили трехмерную структуру ретромера. «Одна из сложностей, которую мы должны были преодолеть, заключалась в том, что мы должны были найти фармакологические шапероны, которые способны присоединиться к слабым областям ретромера и стабилизировать целый протеиновый комплекс», – говорит доктор Дагмар Риндж (Dagmar Ringe), профессор кафедры биохимии и химии, сотрудник Исследовательского Центра Фундаментальных Медицинских Наук (Rosenstiel Basic Medical Sciences Research Center, США) при Университете Брандейса.

Ученые разрешили эту проблему с помощью применения методов in silico (компьютерного моделирования), проводя скрининг известных химических соединений и имитируя, каким образом химические соединения могут присоединиться к ретромерному белковому комплексу. При применении традиционного метода скрининга химические соединения проходят физическое тестирование, направленное на определение того, будут ли они взаимодействовать с намеченной мишенью, что является более дорогим и длительным процессом. Скрининг позволил выявить 100 потенциальных кандидатов, способных стабилизировать ретромеры, 24 из которых были особенно перспективными. Результаты исследования показали, что одно из этих соединений, называемое R55, значительно повышает стабильность ретромера, если комплекс подвергается тепловому стрессу.

Затем ученые исследовали R55 на токсичность, воздействуя им на нейроны гиппокампа мышей в культуре: соединение оказалось нетоксичным для клеток.

Результаты следующего эксперимента показали, что химическое соединение R55 значимо повышало концентрацию ретромера и снижало концентрацию бета-амилоида в культуре нейронов, полученных от здоровых мышей и от мышей, у которых была воспроизведена болезнь Альцгеймера. В настоящее время ученые исследуют клинические эффекты применения химического соединения R55 на модели заболевания на мышах, а также планируют разработать его более эффективные аналоги.

Ученые выявили новую группу химических соединений, называемую фармакологическими шаперонами, которые способны стабилизировать ретромерный белковый комплекс (голубая и оранжевая структуры представляют собой части ретромерного комплекса). Ретромер предотвращает расщепление белка-предшественника амилоида и образование токсичного побочного продукта – белка амилоида-бета, ассоциированного с развитием болезни Альцгеймера. Результаты исследования, во время которого шаперон, носящий название R55 (молекула, раскрашенная разными цветами), добавляли в культуру нейронов, показали, что он присоединяется к молекуле ретромера и стабилизирует ее, что приводит к повышению концентрации ретромера и снижению концентрации бета-амилоида. (фото: Nature Chemical Biology and lab of Scott A. Small, MD/Columbia University Medical Center)

По материалам Columbia University Medical Center

Оригинальная статья:
Vincent J Mecozzi, Diego E Berman, Sabrina Simoes, Chris Vetanovetz, Mehraj R Awal, Vivek M Patel, Remy T Schneider, Gregory A Petsko, Dagmar Ringe, Scott A Small. Pharmacological chaperones stabilize retromer to limit APP processing. Nature Chemical Biology, 2014; DOI: 10.1038/nchembio.1508