Найдена новая мишень для лечения пациентов с митохондриальными заболеваниями

Митохондрии – клеточные органеллы, выполняющие роль энергетической станции клетки и отвечающие за синтез основной энергетической молекулы – АТФ. Многие заболевания, в частности, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также некоторые неизлечимые генетические заболевания, связаны с дефектами митохондрий. Несмотря на относительно глубокое понимание патологических процессов, лежащих в основе развития генетических митохондриальных заболеваний, попытки специалистов в разработке эффективного лечения таких пациентов до сих пор не увенчались успехом.

Новое исследование, проведенное аспирантом Уолтером Ченом (Walter Chen) и научным сотрудником Киванком Бирсоем (Kivanc Birsoy) из лаборатории Дэвида Сабатини (David Sabatini) при Институте Биомедицинских Исследований Уайтхед (Whitehead Institute for Biomedical Research, США), позволило обнаружить белок, ингибирование активности которого может помочь в лечении митохондриальных заболеваний. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell Reports.

В экспериментальных целях ученые искусственно подавили функциональную активность митохондрий с помощью лекарственного препарата антимицина с целью выявления мутаций, способствующих восстановлению функций органелл. Результаты эксперимента показали, что клетки с мутациями, приводящими к инактивации гена ATPIF1, были защищены от нарушения функции митохондрий.

Ген ATPIF1 участвует в работе резервной клеточной системы, помогающей спасти клетку в случае недостатка поступления в нее питательных веществ. Так, при недостаточном поступлении кислорода и глюкозы митохондриальный комплекс АТФ-синтаза, который в обычных условиях синтезирует молекулу АТФ, начинает, наоборот, расходовать ее, что может быть опасно для сохранения жизнеспособности клетки, в которой уже наблюдается недостаток энергии. Белковый продукт гена ATPIF1 взаимодействует с АТФ-синтазой, блокируя ее активность и тем самым предотвращая потребление сокращающегося запаса АТФ в митохондриях, но во время этого процесса ухудшается мембранный потенциал митохондрий.

По словам Чена, при заболеваниях, сопровождающихся митохондриальной дисфункций, наблюдается «ложное» голодание клеток, поскольку в них содержится большое количество питательных веществ, но из-за нарушения нормальной работы митохондрий клетки начинают вести себя так, словно им не хватает кислорода. По мнению ученого, в этой ситуации активация гена ATPIF1 негативно влияет на клеточные процессы, поскольку вокруг находится большое количество питательных веществ, из которых может быть синтезирована молекула АТФ, но активность АТФ-синтазы блокирована. «Ингибирование гена ATPIF1 производит терапевтический эффект, поскольку позволяет сохранить мембранный потенциал», – говорит Чен.

У пациентов с выраженными митохондриальными заболеваниями часто наблюдается поражение клеток печени, поэтому ученые исследовали эффекты блокирования активности гена ATPIF1 на модели клеток печени, полученных от здоровых мышей и мышей с нокаутом гена ATPIF1. Результаты экспериментов показали, что клетки печени с блокированной функцией гена ATPIF1 лучше «справлялись» с дисфункцией митохондрий, чем клетки печени, полученные от здоровых грызунов.

По словам Бирсоя, если блокировать активность гена ATPIF1, то клетка с митохондриальной дисфункцией может выжить. «Полученные результаты показывают, что блокирование гена ATPIF1 не вызвало значимых побочных эффектов у мышей», – говорит он.

В дальнейшем ученые планируют оценить эффекты блокирования гена ATPIF1 на модели дисфункции митохондрий на мышах. После этого они надеются найти терапевтические средства, которые эффективно блокируют активность гена ATPIF1.

Ученые нашли способ спасти клетки с дисфункцией митохондрий, что поможет создать новые методы лечения пациентов с митохондриальными заболеваниями. (фото: © Tyler Olson / Fotolia)

По материалам Whitehead Institute for Biomedical Research

Оригинальная статья:
Walter W. Chen, Kıvanç Birsoy, Maria M. Mihaylova, Harriet Snitkin, Iwona Stasinski, Burcu Yucel, Erol C. Bayraktar, Jan E. Carette, Clary B. Clish, Thijn R. Brummelkamp, David D. Sabatini, David M. Sabatini. Inhibition of ATPIF1 Ameliorates Severe Mitochondrial Respiratory Chain Dysfunction in Mammalian Cells. Cell Reports, March 2014 DOI: 10.1016/j.celrep.2014.02.046