Найден новый претендент на роль «гена ожирения»

20.03.20149500

Ученые, исследовавшие ген, являвшийся, по их мнению, «геном ожирения», похоже, искали не там, сообщается в публикации журнала Nature [1].

В 2007 г. в ходе нескольких геномных исследований были выявлены мутации в гене FTO, четко связанные с повышенным риском развития ожирения и сахарного диабета 2 типа у людей. Последующие исследования на мышах показали взаимосвязь между вариантами гена и массой тела. Тогда ученые, в том числе и генетик из Университета Чикаго (University of Chicago, США) Марчело Нобрега (Marcelo Nóbrega), полагали, что нашли ген-кандидат связанный с развитием ожирения.

Обнаруженные мутации были локализованы в некодирующих участках гена FTO (информация в которых не влияет на последовательность аминокислот в белке), которые участвуют в регуляции экспрессии гена. Однако при более тщательном изучении Нобрега обнаружил, что кое-что было упущено. Регуляторные регионы содержали некие элементы, специфичные для легких – одной из нескольких тканей, где ген FTO не экспрессировался.

«Это заставило нас задуматься, - говорит исследователь, - Почему там находятся регуляторные элементы, скорее всего регулирующие ген в той ткани, в которой он не экспрессируется?»

Такие мысли стали не первым тревожным сигналом. По словам Нобрега, предыдущие попытки найти связь между присутствием мутаций, ассоциированных с ожирением, и уровнем экспрессии FTO, постигла неудача.

Таким образом, группа исследователей под руководством Нобрега расширила список претендентов, занявшись поиском генов вокруг FTO, экспрессия которых коррелировала с наличием в них мутаций, и обратила внимание на ген IRX3 на расстоянии примерно полумиллиона пар оснований от первого. Ген IRX3 кодирует транскрипционный фактор (белок, участвующий в регуляции экспрессии других генов), активно экспрессирующийся в головном мозге, что согласуется с его ролью в регуляции энергетического метаболизма и пищевого поведения.

Проверив трехмерную петлевую структуру хромосомы, на которой располагаются оба гена у мышей, рыбки данио рерио и у человека, исследователи обнаружили, что участки гена FTO, ассоциированные с ожирением, физически контактировали с промотером (инициаторной последовательностью гена, действующей в качестве переключателя) гена IRX3. То есть, переключатель, включающий ген IRX3, на самом деле локализован в другом гене.

«Мы думаем, что наш геном является линейным, но на самом деле это сложная трехмерная структура, которая способна сворачиваться», - комментирует Нобрега.

Ген IRX3, вероятно, тоже тесно связан с ожирением. Исследователи установили, что у людей, несущих одну из мутаций, ассоциированных с ожирением, наблюдалась более высокая экспрессия гена IRX3, а не FTO, в образцах головного мозга. Нобрега и его коллеги также обнаружили, что мыши, лишенные этого гена, весили на 25-30% меньше, чем мыши с функциональным геном IRX3, не набирали вес на высокожировой диете, были устойчивы к таким заболеваниям обмена веществ, как диабеты, и имели больше энергосжигающих клеток бурого жира. Те же самые результаты наблюдались у мышей с блокированной экспрессией IRX3 в гипоталамусе – отделе головного мозга, регулирующем пищевое поведение и энергетический баланс.

По словам Инес Барросо (Inês Barroso), генетика из Института Сангера Wellcome Trust (the Wellcome Trust Sanger Institute, Великобритания), работа отвечает на некоторые вопросы биологии взаимосвязей, найденных в ходе исследования по полногеномному поиску ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS).

«GWAS указывает связи, но это лишь геномный маркер, который на самом деле ничего не говорит о том, какие гены он задействует, - поясняет исследователь, - Это говорит о том, что установление массы тела происходит скорее за счет IRX3, а не FTO».

По мнению Нобрега, генетикам следует помнить о случаях неожиданных взаимодействий между далеко расположенными генами, когда идет речь об исследовании генетических ассоциаций.

«Возможно, во многих других случаях люди исследуют неправильные гены, - отмечает исследователь, - Может оказаться, что мы гонимся за призраками».

Ожирение может быть связно с геном IRX3, высоко экспрессирующимся в гипоталамусе – отделе мозга, регулирующем пищевое поведение. (фото: Image Source/Corbis)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature doi:10.1038/nature.2014.14863

Литература:
1. Smemo, S. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature13138 (2014).


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей