РНК-интерференция помогла найти мишени для лечения болезни Паркинсона

30.11.201313040

Применив метод РНК-интерференции, позволяющий блокировать экспрессию интересующих генов, ученые из Национальных Институтов Здоровья (National Institutes of Health) обнаружили гены, которые могут стать новыми мишенями для лечения болезни Паркинсона. Результаты исследования опубликованы на сайте журнала Nature.

«Мы обнаружили группу генов, вероятно, регулирующую деградацию поврежденных митохондрий в клетке и позволяющую найти путь к новым мишеням лекарственных препаратов для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний», - говорит руководитель исследования Ричард Йоул (Richard Youle), доктор философии, сотрудник Национального Института Неврологических Заболеваний и Параличей (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS, США). Работа проводилась совместно с сотрудниками Национального Центра Усовершенствования Трансляционных Наук (National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS, США).

Митохондрии – это клеточные органоиды, использующие кислород для преобразования химических источников энергии в аденозинтрифосфат (АТФ), основной энергетический ресурс клеток. Многие неврологические заболевания, среди которых болезнь Паркинсона и такие двигательные расстройства, как болезнь Шарко-Мари-Тута (наследственная мотосенсорная нейропатия) и атаксия, связаны с генами, участвующими в поддержании нормального состояния митохондрий.

Некоторые случаи болезни Паркинсона связаны с мутациями в гене, кодирующем белок паркин, в норме свободно перемещающийся в клетке, и помечающий поврежденные митохондрии как «мусор». В результате такого мечения митохондрия разрушается с помощью органелл лизосом, выполняющих роль переработки клеточного мусора. Известные мутации гена паркина предотвращают мечение, что приводит к накоплению поврежденных митохондрий в организме.

Процесс РНК-интерференции является естественным процессом, происходящим в клетках и помогающим регулировать активность генов. С момента открытия процесса в 1998 г. ученые стали использовать РНК-интерференцию как инструмент для исследования функций генов и их роли в развитии заболеваний.

В ходе исследования доктор Йоул и его коллеги сотрудничали со Скоттом Мартином (Scott Martin), доктором философии, соавтором публикации и сотрудником NCATS, курирующим методику РНК интерференции при NIH. Группа, занимавшаяся РНК-интерференцией, использовала роботов для введения малых интерферирующих РНК (миРНК, siRNAs) в клетки человека для индивидуального «выключения» около 22 тыс. генов. Затем с помощью автоматизированной микроскопии они исследователи, как «умолкание» каждого гена влияет на способность паркина к мечению митохондрий.

Ученые установили, что как минимум 4 гена, TOMM7, HSPAI1L, BAG4 и SIAH3 могут участвовать в этом процессе. Выключение некоторых генов, таких как TOMM7 и HSPAI1L, ингибирует мечение митохондрий паркином, в то время как отключение других генов, среди которых BAG4 и SIAH3, усиливает мечение. В предыдущих исследованиях было показано, что многие из этих генов кодируют белки, помогающие регулировать процесс убиквитинилирования (мечения белков, предназначенных для деградации).

Затем исследователи проверили один из генов, активных в нервных клетках человека. С помощью технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) ученые получили нервные клетки из клеток кожи человека. Выключение гена TOMM7 в нервных клетках также, оказывается, ингибирует мечение митохондрий. Дальнейшие эксперименты подтвердили предположение о том, что указанные гены могут являться новыми мишенями для лечения неврологических заболеваний.

Данные о результатах скрининга методом РНК-интерференции, полученные в исследовании, доступны в публичной базе данных NIH PubChem, с помощью которой любой исследователь может проанализировать дополнительную информацию, касающуюся роли поврежденных митохондрий в неврологических заболеваниях.

«Результаты исследования показывают, как новейшие высокопроизводительные генетические методы быстро способствуют пониманию фундаментальных механизмов заболеваний, - говорит Стори Лэндис (Story Landis), доктор философии, директор NINDS, - Мы надеемся, что полученные данные помогут исследователям по всему миру найти новые способы лечения дегенеративных заболеваний».

Исследователи NIH использовали метод РНК-интерференции для поиска генов, взаимодействующих с паркином (зеленого цвета на фото) – белком, метящим поврежденные митохондрии (красного цвета на фото). Мутации паркина связаны с болезнью Паркинсона и другими митохондриальными заболеваниями. (фото: Courtesy of Youle lab, NINDS, Bethesda, Md.)

По материалам NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke

Оригинальная статья:
Samuel A. Hasson, Lesley A. Kane, Koji Yamano, Chiu-Hui Huang, Danielle A. Sliter, Eugen Buehler, Chunxin Wang, Sabrina M. Heman-Ackah, Tara Hessa, Rajarshi Guha, Scott E. Martin, Richard J. Youle. High-content genome-wide RNAi screens identify regulators of parkin upstream of mitophagy. Nature, 2013; DOI: 10.1038/nature12748 (http://dx.doi.org/10.1038/nature12748)


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей