Разработан новый противораковый препарат

Цисплатин – химиотерапевтический лекарственный препарат, который принимает более половины онкологических больных. Этот препарат эффективно уничтожает раковые клетки, повреждая их ядерную ДНК. Однако, если раковые клетки приобретут резистентность к действию цисплатина, то заболевание может рецидивировать.

Лекарственный препарат цисплатин, содержащий платину, был одобрен для применения в качестве средства терапии пациентов с раком яичников и семенников в 1978 г. Сейчас его применяют для лечения и других типов рака, включая рак легких и мочевого пузыря. Действие цисплатина основано на формировании поперечных сшивок в ДНК клеток. Эти сшивки, словно заграждение, препятствуют чтению и репликации клеточного генома. Если образуется достаточное число сшивок, инициируется запрограммированная смерть клетки, называемая апоптозом.

Эффекты, которые цисплатин вызывает в других клеточных компартментах, до настоящего времени оставались не известными. Ученые из Массачусетского Технологического Института (Мassachusetts Institute of Technology, MIT, США) и Университета Торонто (University of Toronto, Канада) нашли способ изменить химическую структуру цисплатина, что позволило ему внедряться в митохондрии и повреждать митохондриальную ДНК, уничтожая, тем самым, раковые клетки, резистентные к действию этого химиотерапевтического препарата. Применение лекарственного препарата, целенаправленно действующего на митохондрии, может помочь разрешить проблему развития резистентности к цисплатину. Результаты исследования были недавно опубликованы в интернет-версии журнала Chemistry & Biology.

Эффективность применения меньших доз цисплатина, воздействующего на митохондрии, аналогична эффективности применения обычной дозы традиционно применяемого цисплатина. По мнению ученых, использование этого свойства в клинической практике позволит избежать развития у больных некоторых серьезных побочных эффектов, вызванных применением препарата.

Руководителями нового исследования были Стефен Липпард (Stephen Lippard), профессор химии из MIT, сотрудник Института Интегративных Онкологических Исследований Коха при MIT (MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, США), и Шана Келли (Shana Kelley), профессор биохимии и фармакологических наук из Университета Торонто.

Задачей ученых было установить, можно ли индуцировать гибель клеток путем целенаправленного воздействия на митохондральную ДНК, в частности, в клетках, в которых уже возникла резистентность к традиционно применяемому варианту цисплатина. Для этого специалисты разработали новый способ мечения препарата с помощью белкового фрагмента, созданного в лаборатории Келли. Этот белковый фрагмент способен проникать в клетку и накапливаться в митохондриях.

Вариант лекарственного препарата, воздействующий на митохондрии, одинаково эффективно уничтожал обычные раковые клетки и раковые клетки, резистентные к действию цисплатина. Обычно, чтобы уничтожить резистентные клетки, на них нужно было воздействовать в 10 раз большей концентрацией традиционно применяемого варианта цисплатина, чем для уничтожения нерезистентных к цисплатину раковых клеток. Исследователи продемонстрировали, что таргетное воздействие определенной дозы цисплатина на митохондрии раковой клетки позволяет уничтожить одинаковое количество резистентных к действию цисплатина клеток и нерезистентных клеток.

При воздействии на клетки с нарушенной способностью восстановления митохондральной ДНК эффективность применения нового препарата увеличивалась. Полученные данные являются только одним из нескольких доказательств того, что механизм работы нового химического соединения основан на таргетном воздействии на митохондральную ДНК. Исследователи также продемонстрировали, что гибель клеток происходила именно в результате апоптоза, а не какого-либо другого варианта клеточной гибели, который в меньшей степени контролируется клеткой.

«Кроме апоптоза, существуют другие варианты клеточной гибели. Предпочтительно, чтобы терапевтическое средство индуцировало запрограммированную клеточную гибель, поскольку это более безопасный для организма процесс. Если клетка погибает в результате незапрограммированной клеточной гибели, токсины, содержащиеся внутри нее, могут распространиться в окружающую среду, провоцируя воспалительную реакцию и другие опасные последствия», – говорит один из участников исследования Роберт Рэдфорд (Robert Radford), ученый из MIT.

Следующей задачей ученых станет определение потенциала «измененного» цисплатина как химиотерапевтического препарата в экспериментах на лабораторных животных.

Исследователи также планируют попробовать воздействовать цисплатином и другими лекарственными препаратами, содержащими металлы, на другие клеточные компартменты. Это может помочь разработать более эффективные лекарственные препараты, оказывающее меньшее число побочных эффектов. Цисплатин и небольшое число других медикаментов, содержащих платину, разрешено применять при лечении людей, но ученые во всем мире работают над созданием других лекарственных препаратов, содержащих металлы.

«Люди заинтересованы в применении металлов в качестве лекарственных средств, но металлы в живом организме трудно контролировать. Кроме того, изучение клеточных мишеней лекарственных препаратов, основанных на металлах, является сложной задачей, поскольку эти вещества могут взаимодействовать с большим числом различных биомолекул. Целенаправленно воздействуя на разные клеточные органеллы одними и теми же терапевтическими молекулами, можно многое узнать о том, как клетки реагируют на определенное химическое соединение», – говорит Рэдфорд.

По материалам Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT

Оригинальная статья:
Simon P. Wisnovsky, Justin J. Wilson, Robert J. Radford, Mark P. Pereira, Maria R. Chan, Rebecca R. Laposa, Stephen J. Lippard, Shana O. Kelley. Targeting Mitochondrial DNA with a Platinum-Based Anticancer Agent. Chemistry & Biology, 2013; DOI: 10.1016/j.chembiol.2013.08.010