Раскрыт механизм, лежащий в основе болезни Альцгеймера

Болезнью Альцгеймера страдает более 26 млн человек по всему миру. Специалисты предсказывают резкий рост числа больных к 2050 г. — до 106 млн. К счастью, исследователи делают успехи в разработке новых методов лечения заболевания. В результате сотрудничества нескольких исследовательских подразделений, среди которых Институт Солка (Salk Institute) и Медицинский Исследовательский Институт Сэнфорд-Бернэм (Sanford-Burnham Medical Research Institute) (США), удалось выявить ключевой механизм, лежащий в основе патологического процесса.

В предыдущем исследовании, проведенном в 2009 г., Стефен Ф. Хайнеманн (Stephen F. Heinemann), профессор Лаборатории Молекулярной Нейробиологии (Molecular Neurobiology Laboratory) в Институте Солка установил, что никотиновый рецептор Alpha7 может способствовать началу развития болезни Альцгеймера.

«Предыдущие исследования раскрыли возможную связь между никотиновыми рецепторами (α7Rs) и бета-амилоидом — токсическим белком, найденном в характерных для заболевания белковых бляшках, - рассказывает Густаво Дзивчапольски (Gustavo Dziewczapolski), сотрудник лаборатории Хайнеманна, - Мы впервые показали in vivo, что связь двух белков, α7Rs и бета-амилоида, провоцирует у мышей развитие пагубных эффектов, аналогичных симптомам, наблюдаемым при болезни Альцгеймера».

В ходе экспериментов Дзивчапольски проводилось исследование мышей с индуцированными симптомами болезни Альцгеймера, несущих ген α7Rs, и животных без этого гена. Исследователи установили, что в обеих группах мышей формируются амилоидные бляшки, но только в группе носителей гена отмечаются нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера.

Результаты исследования были опубликованы в журнале The Journal of Neuroscience.

Однако, остается невыясненным ключевой вопрос: почему эта взаимосвязь разрушительна?

В недавней статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences, Хайнеманн и Дзивчапольски совместно со Стюартом А. Липтоном (Stuart A. Lipton) и другими исследователями из Медицинского Исследовательского Института Сэнфорд-Бернэм, объявили, что нашли ответ в неожиданных взаимодействиях между нейронами и другими клетками мозга.

Сообщение нейронов происходит посредством отправки электрических и химических сигналов друг другу через синапсы. В состав смеси биохимических веществ в синапсах входят разнообразные молекулы, и работа синапсов высоко чувствительна к увеличению и снижению количества и концентрации молекул. Одним из веществ межсинаптического пространства является глутамат – возбуждающий нейротрансмиттер, необходимый для обучения и хранения воспоминаний. При правильном балансе глутамат является элементом нормально функционирующих нейронных синапсов. Однако нейроны не единственные клетки мозга, способные выделять глутамат. Астроциты, ранее считавшиеся «межнейронным клеем», также выделяют этот нейротрансмиттер.

В случае с синдромом Альцгеймера выяснено, что существует сигнальный каскад, в котором бета-амилоид стимулирует альфа-7-никотиновые рецепторы, активирующие выпуск астроцитами дополнительного количества глутамата в синапсы, «захлестывая» их возбуждающими сигналами.

Возбуждающий сигнал, в свою очередь, активирует другой набор рецепторов за пределами синапса — экстрасинаптические-N-метил-D-аспартатные рецепторы (eNMDARs), подавляющие синаптическую активность. Судя по всему, рецепторы eNMDARs чрезмерно подавляют синаптическую функцию, что приводит к потере памяти и затруднениям, связанным с болезнью Альцгеймера.

Теперь исследовательская группа определила этапы этого разрушительного пути; хорошей новостью является то, что лекарственный препарат, разработанный в лаборатории Липтона, НитроМемантин, который является модификацией более раннего препарата для лечения болезни Альцгеймера, Мемантина, может блокировать поступление eNMDARs в каскад.

«Благодаря объединению усилий наших коллег и сотрудников, мы, похоже, наконец раскрыли связь между ключевой мишенью бета-амилоида в мозгу, альфа-7-никотиновыми рецепторами, запускающими череду разрушительных событий, связанных с началом и развитием болезни Альцгеймера, - говорит Дживчапольски, - Это наглядно демонстрирует ценность фундаментальных биомедицинских исследований. Разработка лекарств не может происходить без информации о деталях взаимодействий на молекулярном и клеточном уровне. Наше исследование позволило обнаружить две потенциальные мишени, α7Rs и eNMDARs, для будущей модифицирующей терапии, которая, мы надеемся, приведет к лучшим результатам в лечении пациентов с болезнью Альцгеймера».

По материалам Salk Institute for Biological Studies

Оригинальная статья:
M. Talantova, S. Sanz-Blasco, X. Zhang, P. Xia, M. W. Akhtar, S.-i. Okamoto, G. Dziewczapolski, T. Nakamura, G. Cao, A. E. Pratt, Y.-J. Kang, S. Tu, E. Molokanova, S. R. McKercher, S. A. Hires, H. Sason, D. G. Stouffer, M. W. Buczynski, J. P. Solomon, S. Michael, E. T. Powers, J. W. Kelly, A. Roberts, G. Tong, T. Fang-Newmeyer, J. Parker, E. A. Holland, D. Zhang, N. Nakanishi, H.- S. V. Chen, H. Wolosker, Y. Wang, L. H. Parsons, R. Ambasudhan, E. Masliah, S. F. Heinemann, J. C. Pina-Crespo, S. A. Lipton. A induces astrocytic glutamate release, extrasynaptic NMDA receptor activation, and synaptic loss. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; 110 (27): E2518 DOI: 10.1073/pnas.1306832110