Почему опухоли приобретают устойчивость к препаратам?

Противоопухолевые препараты класса ингибиторов рецепторов эпидермальных факторов роста (ErbB) успешно применяются для лечения многих пациентов, страдающих раком легкого, молочной железы, кишечника и другими типами опухолей. Однако множеств других пациентов оказываются не восприимчивы к препарату, и даже у тех, кто «отвечает» на лечение, опухоль обычно возвращается (возникает рецидив).

Новое исследование, проведенное в Массачусетском Технологическом Институте (Massachusetts Institute of Technology MIT), позволило установить, что развитие устойчивости к ингибиторам ErbB связано с белком AXL, позволяющим раковым клеткам обойти действие препаратов и делиться беспрепятственно.

«Открытие позволяет предположить, что сочетание препаратов, нацеленных против AXL и рецепторов ErbB станет лучшим способом лечения раковых опухолей», - рассказывает Дуг Лоффенбургер (Doug Lauffenburger), профессор биоинженерии, руководитель Отделения Биологической Инженерии MIT (Department of Biological Engineering) и аффилированный член Института Коха по Интегративным Исследованиям Рака (Koch Institute for Integrative Cancer Research) при Массачусетском Институте.

«В настоящее время устойчивость к лекарствам является основной проблемой в лечении рака. Исследователи находят множество способов лечения, направленных на конкретные гены, и выявляют лекарственные препараты против них, но неизменно в тканях возникает устойчивость», - говорит Лоффенбургер, главный автор публикации в журнале Science Signaling, описывающей результаты исследования.

Белки ErbB принадлежат к семейству рецепторов эпителиальных (эпидермальных) факторов роста (EGFRs), чья активность нередко повышена в опухолевых клетках и вызывает их неконтролируемый рост и деление. Для лечения пациентов с раком легкого, в опухоли которых экспрессируется один из мутантных типов ErbB, используется лекарственный препарат иресса, а препарат герцептин нацелен против другого члена семейства ErbB, обнаруженного в некоторых типах опухоли молочной железы.

«Существует множество отличных препаратов, направленных непосредственно против EGFR или других членов этого семейства, но и они имеют ограничение», - говорит Лоффенбургер.

Системный анализ

В новом исследовании Лоффенбургеру и его коллегам удалось выявить факторы, способствующие формированию в опухолевых клетках устойчивости к ингибиторам EGFR и другим представителям класса ErbB. Для этого они разработали новую компьютерную модель, с помощью которой проанализировали большую базу данных – Энциклопедию Линии Опухолевых Клеток (Cancer Cell Line Encyclopedia), в которой содержится информация примерно о 1000 опухолевых клеточных линий человека и их устойчивости к различным препаратам.

Возглавляемые выпускником, специалистом по биоинженерии Аароном Майером (Aaron Meyer), главным автором статьи, исследователи создали программу, способную анализировать данные и искать пары белков с повышенной экспрессией, которые придают клеткам устойчивость к ингибиторам EGFR. В данном случае они искали белок EGFR в сочетании со всеми другими возможными белками из базы данных.

В ходе анализа исследователи обнаружили, что EGFR совместно с рецептором AXL, похоже, является наиболее явным маркером устойчивости к ингибиторам EGFR. Они нашли этот паттерн во многих типах рака, включая рак легкого, молочной железы и поджелудочной железы.

В предыдущих исследованиях было показано, что повышенная экспрессия AXL связана с устойчивостью к ингибиторам EGFR в нескольких опухолях, но, по словам Лоффенбургера, это исследование стало первой системной работой, демонстрирующей корреляцию. Подобный подход «системной биологии», фокусирующийся на сложных взаимосвязях с биологическими системами, является ключевым в поиске новых препаратов совместного действия, направленных на выключение защитных механизмов опухоли.

«Не стоит полагаться на эффективность терапии, если вы смотрите лишь на один сигнальный путь. В итоге все закончится выработкой устойчивости, - говорит Лоффенбургр, - Необходимо искать комплекс путей, целую взаимодействующую сеть. Это единственный способ достичь успеха».

Ключ к загадке

В ходе дальнейших лабораторных экспериментов с ростом опухолевых клеток исследователи установили, что белок AXL имеет тенденцию к образованию кластеров с EGFR на поверхности клеток. Поэтому при активации EGFR AXL тоже становится активным. AXL стимулирует не только большую часть той же клеточной машинерии, которую запускает EGFR, но и дополнительные пути, провоцирующие рост и деление клеток. Более того, AXL помогает клеткам приобрести подвижность, что способствует распространению опухоли по организму.

Кроме того, исследователи показали, что другие члены семейства ErbB, помимо EGFR, сходным образом кластеризуются с AXL. По словам Лоффенбургера, это позволяет предположить, что ингибирование AXL также может быть эффективно для лечения опухоли молочной железы, зависимой от ErbB2, или рака яичников, в пораженных клетках которого повышена экспрессия ErbB3.

«Исследование позволило открыть сложные взаимодействия между EGFR и другими белками, способствующими вторичному возникновению опухоли после лечения ингибиторами EGFR, и поможет исследователям в разработке улучшенных лекарственных препаратов», - рассказывает Тревер Бивона (Trever Bivona), доцент медицины Калифорнийского Университета Сан-Франциско (University of California at San Francisco), не являющаяся членом исследовательской группы.

Высокий уровень AXL ранее был обнаружен в клетках тринегативной опухоли молочной железы, где отсутствуют три наиболее распространенных маркера заболевания – рецепторы к эстрогену, прогестерону и HER2. По словам Лоффенбургера, новое открытие может объяснить, почему ингибиторы EGFR не эффективны при лечении этих опухолей, даже при высоком уровне EGFR.

Результаты нового исследования свидетельствуют о том, что ингибиторы AXL в одиночку или в комбинации с ингибиторами EGFR должны стать эффективным средством для лечения тринегативного рака молочной железы, который в настоящее время лечится с помощью химиотерапевтических препаратов, обладающих серьезными побочными эффектами. В настоящее время в ходе нескольких клинических испытаний тестируются ингибиторы AXL против различных типов рака, а Лоффенбургер планирует провести исследование на мышах для выяснения действия сочетания ингибиторов сигнальных путей AXL и EGFR.

Исследование профинансировано Программой Национального Онкологического Института по Интегративной Биологии Рака (National Cancer Institute Integrative Cancer Biology Program), Программой Министерства Обороны по Исследованию Опухоли Молочной Железы и Программой Передовых Исследований Института Коха (Koch Institute Frontier Research Program).

Слева направо: Дуг Лоффенбургер (Doug Lauffenburger), профессор биоинженерии, и выпускник, специалист в области биоинженериии Аарон Майер (Aaron Meyer).

По материалам Massachusetts Institute of Technology