Ученые нашли генетическую причину развития аллергии

Ученые из Детского Центра Джона Хопкинса (Johns Hopkins Children's Center, США) и Института Генетической Медицины Джона Хопкинса (Johns Hopkins Institute of Genetic Medicine, США) показали, что нарушение сигнального пути, участвующего в возникновении заболеваний соединительной ткани, также связано с развитием различных типов аллергии.

Ученым давно известно, что развитие аллергии является результатом сложного взаимодействия генетической составляющей и окружающей среды. Теперь они выяснили, что с развитием целого ряда заболеваний аллергической природы связан лишь один генетический дефект специфического сигнального пути.

Результаты исследования, недавно опубликованного в научном журнале Science Translational Medicine, показывают, что нарушения в сигналинге белка TGF-beta (transforming growth factor-beta, TGF-beta) могут быть причиной нарушения нормального ответа клеток иммунной системы человека на распространенные пищевые аллергены и аллергены окружающей среды, что вызывает развитие разнообразных типов аллергии.

Белок TGF-betа хорошо известен благодаря широкому спектру выполняемых в организме человека функций, начиная от контроля за процессами роста и развития клеток в различных органах и заканчивая участием в межклеточных взаимодействиях. Генетические мутации, ассоциированные с нарушением сигналинга TGF-beta, приводят к развитию синдромов Марфана и Лойса-Дитца – генетических заболеваний, связанных с патологией строения сосудов и опасного для жизни больных расширения аорты, самой крупной артерии человеческого организма.

По словам ведущего исследователя, доктора Памелы Фришмейер-Гуеррерио (Pamela Frischmeyer-Guerrerio), иммунолога из Детского Центра Джона Хопкинса, ее научная группа доказала, что то же самое нарушение в белке TGF-beta, которое вызывает развитие некоторых клинических проявлений синдромов Марфана и Лойса-Дитца, вызывает цепочку событий, в конечном счете приводящих к развитию таких заболеваний, как астма, пищевые аллергии и экзема.

По словам ученых, результаты их экспериментов говорят о том, что белок TGF-beta не просто посредник в развитии аллергических заболеваний.

«Нарушения в сигналинге TGF-beta приводят к тому, что белок запускает каскад реакций, который, в конечном итоге, приводит к аллергическому заболеванию», - говорит руководитель исследования доктор Гарри «Хал» Дайтц (Harry "Hal" Dietz), кардиолог из Детского Центра Джона Хопкинса.

Интерес ученых к изучению функций белка TGF-beta возник несколько лет назад, когда они впервые заметили, что распространенность аллергических заболеваний среди пациентов с синдромом Лойса-Дитца выше, чем в популяции людей без заболевания.

В новом исследовании приняло участие 58 детей и подростков с синдромом Лойса-Дитца в возрасте 7-20 лет, наблюдающихся в Детском Центре Джона Хопкинса. У большинства из них в анамнезе были аллергические заболевания или аллергии в активной фазе, например, аллергические риниты, экзема, пищевые аллергии, астма, аллергические заболевания желудочно-кишечного тракта и пищевода. У этих пациентов были выявлены аномально высокие концентрации нескольких классических маркеров аллергических заболеваний, включая IgE, а также большое количество эозинофилов.

Поскольку известно, что белок TGF-beta контролирует созревание иммунных клеток, ученые сосредоточились на изучении регуляторных Т-лимфоцитов. Эти клетки следят за тем, чтобы не произошло внезапной активации других клеток иммунной системы. У пациентов с синдромом Лойса-Дитца была значительно повышена концентрация регуляторных Т-лимфоцитов. Дальнейшие исследования показали, что у этих больных регуляторные Т-лимфоциты вместо того, чтобы выполнять свою обычную функцию и подавлять развитие воспалительной реакции, секретировали цитокины, способствующие развитию аллергии. Поведение регуляторных Т-лимфоцитов, полученных от пациентов с аллергией, не страдающих синдромом Лойса-Дитца, во многом напоминало поведение регуляторных Т-лимфоцитов пациентов с этим синдромом. По мнению ученых, полученные результаты позволяют предположить, что белок TGF-beta может вызывать нарушение функции клеток иммунной системы даже у пациентов без синдрома Лойса-Дитца.

На следующем этапе экспериментов для того, чтобы точно определить, каким образом белок TGF-beta влияет на поведение клеток иммунной системы, ученые получили от пациентов с синдромом Лойса-Дитца недифференцированные или наивные клетки иммунной системы. Погруженные в раствор белка TGF-beta эти «неспециализированные» клетки быстро трансформировались в клетки иммунной системы, участвующие в развитии аллергической реакции, которые были способны распознавать и атаковать не только патогены, но также разнообразные безвредные соединения, например, пищевые белки.

Ученые также установили, что в клетках иммунной системы детей с синдромом Лойса-Дитца была необычайно высокая концентрация белка SMAD, участвующего в сигналинге белка TGF-beta. У пациентов с синдромом Лойса-Дитца, принимающих лекарственный препарат лозартан, назначаемый для снижения артериального давления и обладающий способностью уменьшать сигналинг TGF-beta, концентрация этого белка была снижена.

По словам исследовательской команды, полученные данные не только доказывают, что повышенный сигналинг белка TGF-beta является причиной нарушения нормальной работы клеток иммунной системы у пациентов с аллергией, но также указывают на то, что лекарственный препарат лозартан может быть многообещающим средством лечения этих пациентов. Лозартан уже давно продается на рынке лекарственных препаратов, он был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA, США) в качестве медикаментозного средства лечения пациентов с повышенным артериальным давлением.

В настоящее время исследовательская команда изучает, может ли лекарственный препарат лозартан остановить или обратить развитие симптомов аллергической реакции у животных.

В предыдущих исследованиях Дайтц и коллеги изучали эффекты лозартана на белок TGF-beta. Научная группа Дайтца также продемонстрировала, что назначение пациентам с синдромом Марфана и Лойса-Дитца этого лекарства может остановить опасное для их жизни расширение аорты, вызванное повышенным сигналингом белка TGF-beta.

Нарушение в сигналинге белка TGF-beta может быть причиной нарушения способа ответа клеток иммунной системы на распространенные аллергены, что вызывает развитие аллергических заболеваний. (фото: National Cancer Institute)

По материалам Johns Hopkins Medicine

Оригинальная статья: P. A. Frischmeyer-Guerrerio, A. L. Guerrerio, G. Oswald, K. Chichester, L. Myers, M. K. Halushka, M. Oliva-Hemker, R. A. Wood, H. C. Dietz. TGF Receptor Mutations Impose a Strong Predisposition for Human Allergic Disease. Science Translational Medicine, 2013; 5 (195): 195ra94 DOI: 10.1126/scitranslmed.3006448