Создана геномная карта эпигенетических механизмов раннего эмбрионального развития

Группа исследователей из нескольких институтов, участвующих в проекте Epigenome Roadmap Project Национальных Институтов Здоровья (National Institutes of Health, NIH), опубликовала в журнале Cell результаты широкого анализа механизмов включения и выключения генов в процессе эмбрионального развития. Руководители исследования – Бинг Рен (Bing Ren) из Института Исследования Рака Людвига (Ludwig Institute for Cancer Research), Джозефа Экера (Joseph Ecker) из Института Биологических Наук Солка (The Salk Institute for Biological Studies) и Джеймса Томсона (James Thomson) из Исследовательского Института Моргриджа (Morgridge Institute for Research) (США) – описали неизвестный ранее генетический феномен, вероятно играющий ключевую роль не только в развитии эмбриона, но и онкологических заболеваний. Результаты четырех лет экспериментов и анализа вносят значительный вклад практически в каждую область биомедицинской науки.

После того как яйцеклетка оплодотворилась, она начинает многократно делиться, давая начало каждой клетке будущего организма: от клетки иммунной системы до нейрона. Каждая функционально отдельная популяция клеток постепенно дифференцируется из клеток-предшественников развивающегося эмбриона благодаря избирательной экспрессии лишь некоторых из полного набора генов при полном подавлении активности других.

«Применяя технологии полногеномного анализа, мы смогли исследовать, как гены включаются и выключаются по мере прохождения эмбриональными клетками своего жизненного пути и определяют, какую часть организма клетки будут формировать», - рассказывает Бинг Ред, доктор философии, сотрудник Института Людвига и профессор Отделения Клеточной и Молекулярной Медицины Медицинской Школы при Калифорнийском Университете Сан-Диего (UC San Diego School of Medicine).

Одним из способов, посредством которых клетка регулирует активность генов, является метилирование ДНК, когда к цитозину – одному из четырех оснований ДНК – присоединяется молекула метильной группы. Другим способом является химическая модификация белков гистонов, формирующих скаффолд (основу) хромосомы, вокруг которого обвита ДНК в клеточном ядре. Одной из таких химических модификаций является триметилирование (присоединение трех метильных групп) аминокислоты лизин в 27 положении гистона Н3 (H3K27me3). Как отмечает Рен, люди не задумывались о том, что между этими двумя эпигенетическими модификациями существуют значительные функциональные различия.

В ходе анализа модификаций генома исследователи установили, что контрольные гены, управляющие ранним эмбриональным развитием, в основном выключаются именно с помощью механизма триметилирования гистонов. При этом гены, управляющие более поздними стадиями дифференцировки, когда клетки все более специализируются по выполняемым функциям, выключаются с помощью механизма метилирования ДНК.

«В этом различии заметна эволюционная логика развития животных, - комментирует Рен, - Метилирование гистонов довольно легко обратить. Однако метилирование ДНК – сложный процесс, требующий больше ресурсов и с большей вероятностью способный привести к возможным вредоносным мутациям. Потому присутствует смысл в том, что метилирование гистонов широко используется для выключения важных генов, которые могут быть необходимы в различные моменты в ходе развития. При этом метилирование ДНК чаще всего используется для выключения генов на более поздних стадиях, когда клетки уже распределены по выполняемым функциям, и эти гены менее вероятно понадобятся снова».

В ходе работы исследователи установили, что в геноме человека более 1200 протяженных участков, которые стабильно лишены метилирования ДНК в процессе развития. Оказывается, в этих областях, названных Долинами Метилирования ДНК (DNA methylation valleys, DMV), расположено множество генов, являющихся важными регуляторами развития. Более того, ученые обнаружили, что DMV имеют аномальное метилирование в культуре клеток рака прямой кишки. Несмотря на то, что уже давно известно о роли неправильного метилирования ДНК в развитии различных типов рака, полученные результаты позволяют предположить, что изменения в механизме метилирования ДНК могут быть важным этапом в развитии опухолей.

Кроме того, исследователи каталогизировали регуляцию последовательностей ДНК, называемых энхансерами, активация которых усиливает экспрессию генов. Ученые идентифицировали более 103 тыс. возможных энхансеров и нанесли на геномную карту паттерн их активации и выключения в шести типах клеток.

В будущем исследователи, по всей вероятности, продолжат тщательно изучать данные, полученные в ходе работы, «транслируя» эпигенетический феномен в биологический контекст для исследования множества клеточных функций и заболеваний.

«Полученные данные могут быть очень полезными для понимания закономерностей ранних заболеваний человека, - говорит Рен, - Но я думаю, что нашим основным вкладом является создание главного информационного ресурса для биомедицинских исследований. Корни множества комплексных заболеваний ведут к раннему развитию человека».

Особый вклад в вычислительный анализ данных, полученных в результате эпигенетического картирования, внесен лабораториями под руководством Майкла Жанга (Michael Zhang) из Университета Техаса в Далласе (University of Texas at Dallas) и Вей Ванг из Калифорнийского Университета Сан-Диего (University of California San Diego Ла-Хойя) (США).

Художественное изображение эмбриона на ранней стадии развития. (фото: © nobeastsofierce / Fotolia)

По материалам Ludwig Institute for Cancer Research

Оригинальная статья:
Wei Xie, Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Zhonggang Hou, Nisha Rajagopal, Pradipta Ray, John W. Whitaker, Shulan Tian, R. David Hawkins, Danny Leung, Hongbo Yang, Tao Wang, Ah Young Lee, Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Yun Zhu, Audrey Kim, Joseph R. Nery, Mark A. Urich, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Pengzhi Yu, Kran Suknuntha, Nicholas E. Propson, Huaming Chen, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye, Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung, Neil C. Chi, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Igor Slukvin, Ron Stewart, Michael Q. Zhang, Wei Wang, James A. Thomson, Joseph R. Ecker, Bing Ren. Epigenomic Analysis of Multilineage Differentiation of Human Embryonic Stem Cells. Cell, 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2013.04.022