Ученые составили трехмерную структуру фермента теломеразы

Ученые из Калифорнийского Университета в Лос-Анжелесе (University of California, Los Angeles, UCLA, США) и Калифорнийского Университета в Беркли (University of California, Berkeley, США) впервые подробно описали трехмерную структуру теломеразы и продемонстрировали, как различные компоненты фермента объединяются в единый комплекс и функционируют.

По словам ученых, создание первой полной визуальной карты фермента теломеразы, играющего важную роль в старении организма и развитии большинства онкологических заболеваний, является значимым достижением в этой научной области. Полученные данные помогут создать инновационные подходы к лечению различных заболеваний.

Один из авторов нового исследования, Джули Фейгон (Juli Feigon), профессор химии и биохимии из UCLA, говорит, что каждый ученый, работающий в данной научной области, хочет иметь представления о структуре теломеразы и месте ее расположения в определенный момент взаимодействия с хромосомой.

Американские ученые установили расположение каждого компонента фермента относительно друг друга и закончили формирование представлений об его активном центре. Они также продемонстрировали, каким образом различные компоненты фермента соотносятся с его активностью, выявив корреляцию между структурой фермента и его биохимической функцией.

Результаты исследования были опубликованы в апреле в журнале Nature.

Руководителем нового исследования стал профессор микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики З. Хон Джоу (Z. Hong Zhou), директор центра Electron Imaging Center for Nanomachines при Калифорнийском Институте Наносистем (California NanoSystems Institute) в UCLA.

Эдвард Миракко (Edward Miracco) из Национальных Институтов Здоровья США (National Institutes of Health), сотрудник лаборатории Фейгон, принимавший участие в исследовании, отметил, что задачей ученых было установить, каким образом компоненты фермента «стыкуются» друг с другом, что напомнило ему собирание паззла. По его словам, когда с помощью метода электронной микроскопии специалисты начали составлять структуру фермента с высоким разрешением, они поняли, что каждая часть белка подходила к другой. Кроме того, получаемое изображение соответствовало результатам предыдущих биохимических исследований, проведенных за последние десять лет.

Известно, что фермент теломеразу образуют несколько компонентов (РНК-компонент и белковый компонент). Функция теломеразы заключается в достраивании концевых участков хромосом человека, носящих название теломер. В обычных соматических клетках во время каждого деления длина теломер уменьшается. С течением времени теломеры укорачиваются до такой степени, что клетка больше не может существовать, это провоцирует ее гибель, что является естественной частью процесса старения. В результате деятельности теломеразы длина теломерных участков хромосом клетки увеличивается или сохраняется на постоянном уровне, компенсируя таким образом концевую недорепликацию и позволяя клетке делиться неограниченно долго.

Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других типах клеток организма, которым необходимо постоянно делиться для функционирования определенных тканей. Обычные соматические клетки организма лишены теломеразной активности. В то же время в 80-90% раковых клеток активность теломеразы аномально высокая, поэтому считается, что активация теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению.

Открытие американских ученых имеет большой потенциал для фармакологических разработок. Теперь при создании новых лекарственных препаратов ученые смогут принимать во внимание способ взаимодействия лекарства с молекулой-мишенью, учитывая форму и химию каждого компонента. До этого момента разработки противораковых лекарственных препаратов, целенаправленно воздействующих на теломеразу, напоминали стрельбу по мишени с завязанными глазами. Сейчас, располагая полной визуальной картой фермента, ученые начинают снимать с глаз повязку.

По словам Миракко, искусственное ингибирование теломеразы не повлияет на функционирование большинства здоровых клеток, но, вероятно, сможет замедлить прогрессирование различных онкологических заболеваний. «Полученную нами структуру можно использовать для разработки лекарственных препаратов, ингибирующих фермент теломеразу, а разработанную нами модель можно применять для скрининга генов-кандидатов для противоопухолевой терапии», - говорит он.

Ученые исследовали структуру теломеразы у инфузории Tetrahymena thermophila – одноклеточного эукариотического организма, у которого впервые были идентифицированы теломераза и теломеры. В 2009 г. ученые, проводившие эти исследования, были удостоены Нобелевской премии в области медицины и физиологии. Лабораторные исследования теломеразы у Tetrahymena thermophila, проведенные профессором в области молекулярной и клеточной биологии Кэтлин Коллинз (Kathleen Collins) из Калифорнийского Университета в Беркли, послужили генетической и биохимической основой, которая помогла установить структуру фермента.

По словам ученых, одним из самых важных результатов этого исследования является определение функции белка, который играет роль шарнира в теломеразе Tetrahymena thermophila и обеспечивает динамическое движение компонентов в пределах комплекса. Оказалось, что в функционировании теломеразы значение имеет белок p50: он присоединяет другие белки к комплексу.

По мнению Фейгон, полученная трехмерная структура ставит перед учеными целый ряд новых вопросов. Он считает, что будущие исследования будут посвящены определению точного механизма взаимодействия комплекса с теломерами.

Трехмерная структура теломеразы инфузории Tetrahymena thermophila, полученная методом электронной микроскопии. (фото: Jiansen Jiang, Edward Miracco/UCLA Chemistry and Biochemistry)

По материалам University of California - Los Angeles

Оригинальная статья:
Jiansen Jiang, Edward J. Miracco, Kyungah Hong, Barbara Eckert, Henry Chan, Darian D. Cash, Bosun Min, Z. Hong Zhou, Kathleen Collins, Juli Feigon. The architecture of Tetrahymena telomerase holoenzyme. Nature, 2013; 496 (7444): 187 DOI: 10.1038/nature12062