Новый способ выведения холестерина из крови

Исследователи из Университета Мичигана (University of Michigan, США) обнаружили новую потенциальную терапевтическую мишень для снижения уровня холестерина, которая может стать основой альтернативной или дополнительной терапии к статинам – группе лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина в крови.

Ученые из лаборатории Дэвида Гинсбурга (David Ginsburg) из Института Естественных Наук (Life Sciences Institute) при Университете Мичигана ингибировали экспрессию гена, отвечающего за транспортировку белка PCSK9, который в норме препятствует естественной способности печени выводить холестерин из крови у мышей. Перенос разрушенного белка в места, где он не может навредить рецепторам, ответственным за удаление холестерина, сохранял способность клеток печени очищать плазму крови от холестерина, не влияя иным образом на здоровье мышей.

Результаты исследования опубликованы в журнале eLife.

Ученые установили, что мыши с неактивным геном SEC24A развиваются нормально, однако, уровень холестерина в плазме крови у них был снижен на 45% из-за того, что везикулы (транспортные пузырьки) клеток печени теряли способность связывать и переносить важный регулятор уровня холестерина – пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9) – секреторный белок, разрушающий рецепторы клеток печени к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и предотвращающий удаление ЛПНП из клеток.

«Ингибирование SEC24A или PCSK9 может быть не только альтернативой действию статинов, но и дополнением для достижения большего эффекта, - говорит первый автор статьи Сяо-Вей Чен (Xiao-Wei Chen), сотрудник лаборатории Гинсбурга, - Кроме того, оно может быть эффективным при лечении пациентов с непереносимостью статинов или устойчивых к его действию».

Первые исследования анти-PCSK9 терапии на людях показали, что устранение PCSK9 может способствовать значительному снижению уровня холестерина и действовать совместно со статинами подобно препарату липитор. Сотрудники лаборатории Гинсбурга считают, что, помимо ингибирования PCSK9 как такового, возможно, в будущем терапия сможет блокировать транспортный механизм, позволяющий разрушенному белку достигать рецепторов ЛПНП.

В опубликованной статье подробно описываются механизмы переноса PCSK9 клетками при помощи везикул. Исследование лаборатории Гинсбурга сфокусировано на особом типе везикул, упакованных с помощью комплекса белков Coat Protein Complex II, регулирующего помимо прочего, метаболизм холестерина: везикулы избирательно переносят загруженные белки, в том числе и PCSK9.

В отсутствие рецепторов к ЛПНП клетки печени не способны удалять липопротеины из кровотока, потому защита ЛПНП от PCSK9 позволила бы рецепторам удалять холестерин.

«Без SEC24A большая часть PCSK9 не способна покинуть клетку, чтобы разрушить липопротеины, что способствует удалению из крови холестерина», - поясняет Чен.

Белок SEC24A является той частью везикул, которая отвечает за выбор переносимого белка. Блокируя ген SEC24A, исследователи сделали невозможным отбор везикулами белка PCSK9. Пагубный белок остается захваченным внутри клетки, оставляя рецептор ЛПНП интактным и давая возможность печени очистить организм от холестерина, который иначе будет накапливаться в артериях.

«У нас нет оснований ожидать, что такая стратегия будет сколько-нибудь лучше, чем анти-PCSK9 терапия в лечении повышенного уровня холестерина, но она станет альтернативным подходом. Сложно предсказать, какой из препаратов будет лучше и безопаснее, пока мы не протестируем их на людях», - говорит Гинсбург.

По материалам University of Michigan

Оригинальная статья:
X.-W. Chen, H. Wang, K. Bajaj, P. Zhang, Z.-X. Meng, D. Ma, Y. Bai, H.-H. Liu, E. Adams, A. Baines, G. Yu, M. A. Sartor, B. Zhang, Z. Yi, J. Lin, S. G. Young, R. Schekman, D. Ginsburg. SEC24A deficiency lowers plasma cholesterol through reduced PCSK9 secretion. eLife, 2013; 2 (0): e00444 DOI: 10.7554/eLife.00444