Ученые выявили молекулярную причину синдрома Дауна

Ученые из Медицинского Исследовательского Института Сэндфорд-Бернэм (Sanford-Burnham Medical Research Institute, США) выяснили, что дополнительная 21-ая хромосома, наследуемая при синдроме Дауна, приводит к снижению концентрации белка SNX27 в головном мозге, что, в свою очередь, вызывает нарушение процессов обучения и памяти. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Medicine.

По словам руководителя исследования, профессора Суаси Сю (Huaxi Xu), функцией белка SNX27 в головном мозге является сохранение определенных рецепторов на поверхности нейронов, необходимых для нормального функционирования клеток. «Мы считаем, что недостаток белка SNX27 у пациентов с синдромом Дауна является, возможно, не единственной, но причиной нарушений развития и когнитивной функции», - говорит Сю. Исследовательская группа также установила, что восстановление нормальной концентрации белка SNX27 в головном мозге мышей с моделью синдрома Дауна приводило к улучшению когнитивной функции и нормализации поведения животных.

Роль белка SNX27 в функционировании головного мозга

Ученые начали работу с экспериментов на мышах, в организме которых отсутствовала одна копия гена snx27. Они обратили внимание, что животные были практически здоровы, однако испытывали некоторые трудности в процессе обучения и формирования памяти. Более детальные исследования показали, что белок SNX27 помогает сохранять на поверхностной мембране нейронов рецепторы к глутамату, которые необходимы для правильной работы клеток. Снижение концентрации белка SNX27 у мышей вызывает уменьшение активности рецепторов к глутамату и нарушает процессы обучения и памяти.

Концентрация белка SNX27 снижена у пациентов с синдромом Дауна

У больных синдромом Дауна наблюдаются некоторые признаки, схожие с таковыми у мышей с дефицитом белка SNX27. Результаты исследования головного мозга пациентов с синдромом Дауна подтвердили лабораторные наблюдения на мышах и продемонстрировали, что концентрация у пациентов белка SNX27 была значительно ниже, чем у здоровых людей.

Профессор Сю и его коллеги попытались установить взаимосвязь между развитием симптомов заболевания и снижением концентрации белка SNX27 в головном мозге больных. Может ли в 21-ой хромосоме быть закодирован белок, влияющий на концентрацию SNX27? Ученые предположили, что причиной развития заболевания может являться молекула микроРНК – некодирующая РНК, играющая роль в регуляции трансляции и деградации мРНК с целью подавления экспрессии гена. Оказалось, что в 21-ой хромосоме закодирована специфическая микроРНК под названием miR-155. Увеличение концентрации miR-155 в головном мозге больных синдромом Дауна коррелирует со снижением концентрации белка SNX27.

По мнению ученых, из-за наличия дополнительной копии 21-ой хромосомы в головном мозге пациентов с синдромом Дауна синтезируется дополнительное количество miR-155. Эта микро-РНК непрямым способом снижает концентрацию SNX27, что в результате уменьшает количество поверхностных глутаматовых рецепторов и в итоге нарушает процессы обучения, памяти и поведения больных.

Восстановление нормальной функции белка SNX27 излечивает у мышей синдром Дауна

Можно ли нормализовать у больных с синдромом Дауна концентрацию miR-155 и тем самым повысить уровень белка SNX27 в головном мозге? Ученые исследовали эту возможность, внедрив человеческий ген snx27 в клетки головного мозга мышей с моделью синдрома Дауна.

«Симптомы заболевания исчезают после нормализации концентрации SNX27. У животных наблюдалось восстановление рецепторов к глутамату, после чего процесс памяти восстанавливался. Однако для человека такое лечение оказалось не эффективным, поэтому сейчас мы тестируем молекулы с целью поиска вещества, способного усилить синтез белка SNX27 или улучшить функционирование головного мозга больных», - говорит Син Вонг (Xin Wang), аспирант из лаборатории Сю.

Нейроны здоровой мыши (слева) больше и многочисленнее нейронов мыши с дефицитом белка SNX27 (справа). (Фото: Image courtesy of Sanford-Burnham Medical Research Institute)

По материалам Sanford-Burnham Medical Research Institute

Оригинальная статья:
Xin Wang, Yingjun Zhao, Xiaofei Zhang, Hedieh Badie, Ying Zhou, Yangling Mu, Li Shen Loo, Lei Cai, Robert C Thompson, Bo Yang, Yaomin Chen, Peter F Johnson, Chengbiao Wu, Guojun Bu, William C Mobley, Dongxian Zhang, Fred H Gage, Barbara Ranscht, Yun-wu Zhang, Stuart A Lipton, Wanjin Hong, Huaxi Xu. Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome. Nature Medicine, 2013; DOI: 10.1038/nm.3117