Новые данные о метастазировании рака молочной железы

Основной причиной смертности при раке молочной железы является метастазирование опухоли. На первом этапе метастазирования рака молочной железы злокачественные клетки внедряются в лимфатические сосуды и вместе с током лимфы переносятся сначала в близлежащие, а затем и в отдаленные лимфатические узлы. Недостаток сведений об особенностях этого процесса ограничивает терапевтические подходы к лечению женщин с данным типом рака. Однако недавно ученые из Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, США) выяснили, что в процессе метастазирования рака молочной железы в лимфатическую систему организма участвует белок, способствующий выживанию клеток в условиях недостаточного поступления кислорода. Результаты этого исследования были недавно опубликованы он-лайн в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Раки солидного типа, к которым относится рак молочной железы, отличаются плотным расположением злокачественных клеток друг к другу, что ограничивает количество поступающего в них кислорода. Чтобы выжить, раковые клетки индуцируют развитие новых кровеносных сосудов путем активации белка HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1). По словам доктора Грегга Семенца (Gregg Semenza), руководителя сосудистой программы в Институте Клеточной Инженерии при Университете Джона Хопкинса (Hopkins' Institute for Cell Engineering, США), в предыдущих исследованиях было установлено, что увеличение концентрации белка HIF-1 ассоциировано с усиление роста сосудов в опухолевой ткани, а также с увеличением смертности пациентов от онкологических заболеваний. В новом исследовании научная группа Семенца показала, что активность белка HIF-1 определяет распространение раковых клеток молочной железы в лимфатические сосуды.

Ученые проводили эксперименты на мышах, которым вводились человеческие раковые клетки молочной железы. Как следствие, у животных образовывались опухоли молочных желез, которые затем метастазировали в легкие. В предыдущих исследованиях научная группа под руководством Семенца показала, что блокирование белка HIF-1 у мышей с воспроизведенным раком молочной железы приводит к уменьшению роста первичных опухолей и предотвращает метастазирование злокачественных клеток по кровеносным сосудам в легкие. «Мы хотели установить, предотвратит ли блокирование белка HIF-1 метастазирование рака молочных желез в лимфатические узлы», - говорит доктор Семенца.

В новом исследовании ученые вводили мышам человеческие раковые клетки молочной железы, у которых был предварительно «выключен» ген HIF-1. В результате в этих клетках была снижена концентрация белка HIF-1. Через 24 дня ученые, обследовав лимфатические узлы экспериментальных животных, обнаружили, что метастазировавших клеток в них было на 76% меньше, по сравнению с лимфатическими узлами мышей контрольной группы, у которых ген не был выключен. Полученные данные свидетельствуют о том, что белок HIF-1 участвует в метастазировании рака молочной железы в лимфатические узлы.

На следующем этапе исследования ученые решили установить, как именно белок HIF-1 участвует в метастазировании рака молочной железы в лимфатические узлы. Чтобы выявить гены, участвующие в росте лимфатических сосудов, взаимодействующие с белком HIF-1, ученые ограничили поступление кислорода в раковые клетки молочной железы. Оказалось, что в условиях гипоксии в 5 раз была увеличена активность гена, белковым продуктом которого является тромбоцитарный фактор роста бета (platelet-derived growth factor B gene, PDGF-B), по сравнению с нормальными условиями. Детальное исследование последовательности ДНК в области гена PDGF-B показало, что именно эти участки распознает и связывает белок HIF-1. Последующие эксперименты, проведенные на клеточных линиях, показали, что белок HIF-1 присоединяется к гену PDGF-B и активирует его.

Более детальное изучение белка PDGF-B позволило выявить особенности его функционирования при активации соответствующего гена. Они обнаружили, что белок PDGF-B, синтезируемый раковыми клетками молочной железы, стимулирует рост лимфатических сосудов.

Введение в организм мышей с раком молочной железы дигоксина, блокирующего активность белка HIF-1, или противоракового препарата иматиниба приводило к уменьшению размеров опухоли на 78%. После лечения количество метастазов в лимфатические узлы уменьшилось в 94% случаев. Следует отметить, что одной из задач этого исследования было определение эффективности лечения женщин, больных раком молочных желез, этими лекарственными препаратами.

«Мы впервые показали, что белки из группы HIF непосредственно влияют на метастазирование рака молочных желез в лимфатическую систему организма», - говорит Семенца. По его мнению, полученные результаты служат экспериментальным обоснованием необходимости проведения клинических исследований, направленных на изучение роли белов HIF-1 и PDGF-B в развитии рака молочной железы и разработки новых современных подходов к лечению этой категории пациентов. В этом году ученые из Онкологического Центра при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins Oncology Center, США) планируют начать исследование, направленное на оценку эффективности лечения лекарственным препаратом дигоксином женщин, больных раком молочной железы.

По материалам Johns Hopkins Medicine

Оригинальная статья:
Luana Schito, Sergio Rey, Marco Tafani, Huafeng Zhang, Carmen Chak-Lui Wong, Andrea Russo, Matteo A. Russo, and Gregg L. Semenza. Hypoxia-inducible factor 1-dependent expression of platelet-derived growth factor B promotes lymphatic metastasis of hypoxic breast cancer cells. PNAS, September 10, 2012 DOI: 10.1073/pnas.1214019109