Выяснена причина устойчивости к химиотерапии

Развитие устойчивости к химиотерапии является частым следствием лечения рака, угрожающим пациенту летальным исходом. Резистентность к химиотерапевтическим препаратам часто возникает у онкологических пациентов с так называемыми солидными (плотными) опухолями, такими как рак груди, предстательной железы, легких и кишечника, способных распространяться по всему телу.

Группа исследователей из Онкологического Исследовательского Центра Фреда Хатчинсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center, США) обнаружила ключевой фактор, обусловливающий развитие устойчивости к препаратам, используемым в химиотерапии. Ученые полагают, что полученные сведения в будущем могут быть использованы для повышения эффективности лечения пациентов с распространенным раком. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Medicine.

«Раковые клетки в организме порой находятся в довольно сложном клеточном окружении. То, какое положение занимают опухолевые клетки, и кто их «соседи», сильно влияет на их терапевтический ответ», - рассказывает главный автор публикации Питер С. Нельсон (Peter S. Nelson), доктор медицины, член Отделения Биологии Человека Центра Хатчинсона (Hutchinson Center's Human Biology Division).

В ходе работы Нельсон и его коллеги установили, что фибробласты, находящиеся в соседстве со злокачественными клетками, в ходе химиотерапии претерпевают повреждения ДНК, что запускает выработку широкого спектра ростовых факторов, стимулирующих рост опухоли. В норме фибробласты помогают поддерживать структурное единство соединительной ткани и играют важную роль в заживлении ран и синтезе коллагена. Однако повреждающие ДНК противоопухолевые препараты, как обнаружили исследователи, приводят к перепрограммированию фибробластов, находящихся в окружении опухоли, заставляя их синтезировать большое количество белка WNT16B. Высокий уровень этого белка способствует росту опухолевых клеток, которые способны проникать в окружающие ткани и, кроме того, обладают устойчивостью к химиотерапии.

В ходе эксперимента исследователи наблюдали 30-кратное увеличение синтеза WNT, что, по словам Нельсона, оказалось неожиданностью. Семейство генов и белков WNT играет важную роль в развитии организма, а также в развитии некоторых типов рака, но до настоящего времени ничего не было известно об их роли в устойчивости к химиотерапии. Полученные данные позволяют предположить, что обнаружение способа блокировки такого ответа на химиотерапию в опухолевом микроокружении может повысить эффективность лечения рака.

«Противоопухолевая терапия все больше развивается в сторону увеличения специфичности, будучи направленной скорее на ключевые молекулярные механизмы, лежащие в основе развития рака, а не на общие уязвимые места, такие как повреждение ДНК. Результаты нашего исследования показывают, что микроокружение опухоли также может влиять на успех или неудачу определенного способа лечения», - поясняет ученый. Другими словами, одни и те же опухолевые клетки, находящиеся в разном окружении, могут совершенно по-разному отвечать на лечение.

По словам Нельсона, основная клиническая причина неудач химиотерапии при распространенных типах рака заключается в том, что доза препарата, необходимая для полного уничтожения опухоли, может оказаться летальной для пациента. Как объясняют исследователи, в лаборатории можно «вылечить» почти любую опухоль, добавляя очень высокие дозы токсических препаратов к опухолевым клеткам, находящимся в чашках Петри. Однако в организме пациента такие дозы могут поразить не только опухолевые клетки, но и здоровые. Таким образом, препараты против обычных солидных опухолей вводятся небольшими дозами в несколько циклов с интервалами, позволяя нормальным клеткам восстановиться. Подобный подход может не уничтожить все опухолевые клетки, а выжившие могут продолжить рост и стать устойчивыми к последующим циклам противоопухолевой терапии.

В ходе работы группой ученых, среди которых были сотрудники Университета Вашингтона (University of Washington), Университета Здоровья и Науки Орегона (Oregon Health and Science University), Института Исследования Возрастных Изменений Бака (Buck Institute for Research on Aging) и Национальной лаборатории Лоуренса Беркли (Lawrence Berkeley National Laboratory), были исследованы опухолевые клетки предстательной железы, молочной железы и рака яичников, полученные от пациентов, проходящих химиотерапию.

Исследование проведено при поддержке Национальных Институтов Здоровья (National Institutes of Health), Национального Онкологического Института (National Cancer Institute), Министерства Обороны (Department of Defense) и Фонда Онкологии Предстательной Железы (Prostate Cancer Foundation).

По материалам Fred Hutchinson Cancer Research Center

Оригинальная статья:

Yu Sun, Judith Campisi, Celestia Higano, Tomasz M Beer, Peggy Porter, Ilsa Coleman, Lawrence True, Peter S Nelson. Treatment-induced damage to the tumor microenvironment promotes prostate cancer therapy resistance through WNT16B. Nature Medicine, 2012; DOI: 10.1038/nm.2890