Новое «эпигенетическое» лекарство от рака

Результаты I фазы клинических испытаний нового лекарства из класса противораковых препаратов с эпигенетической направленностью действия подтвердили его безопасность для человека. Новый препарат, разработанный учеными из Института Исследований Рака (The Institute of Cancer Research, ICR, Великобритания) и компании Chroma Therapeutics, направлен не на нейтрализацию мутаций в молекуле ДНК, вызывающих онкологические заболевания, а на нормализацию работы эпигенетических механизмов. Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале Clinical Cancer Research.

К эпигенетике относят наследуемые изменения в экспрессии генов, вызываемые механизмами, отличными от изменения последовательности ДНК. В случае эпигенетического наследования не происходит изменения структуры ДНК, и регуляция активности генов происходит за счет химических модификаций. Одним из главных механизмов эпигенетического наследования является метилирование ДНК, заключающееся в присоединении метильной группы к цитозиновому нуклеотиду. Метилирование необходимо для регуляции экспрессии генов и защиты ДНК от расщепления. Известно также, что эпигенетические изменения играют важную роль в развитии многих заболеваний, в том числе, онкологических.

«Это – новый угол атаки на рак. Над созданием лекарственных препаратов, воздействующих на различные онкогены, ученые уже давно активно работают, но можно также влиять на эпигенетические изменения, и это перспективное направление исследований. Развитие рака может быть связано с нарушением работы эпигенетических механизмов, которые могут привести к «включению» онкогенов или «выключению» генов, супрессирующих развитие опухолей», - говорит один из авторов исследования, доктор Удай Банержи (Udai Banerji) из ICR и госпиталя Роял Марсден (Royal Marsden, Великобритания).

Новый препарат воздействует на фермент под названием гистондеацетилаза (histone deacetylase, HDAC), который в норме регулирует экспрессию генов путем модификации белков, называемых гистонами, необходимых для упаковки нитей ДНК в хромосомы.

Наибольший прогресс в разработке препаратов, воздействующих на эпигенетические мишени, был достигнут в создании ингибиторов HDAC. Два препарата из этой группы уже одобрены для лечения пациентов с одним из типов лимфом. Однако существующие лекарственные препараты этой группы имеют определенные ограничения при использовании, включая развитие значительных побочных эффектов. Кроме того, один из этих препаратов вводится в организм только инъекционным путем.

Препарат нового поколения из группы ингибиторов HDAC – CHR-3996 – был разработан для селективного ингибирования одного из типов HDAC ферментов (класс один). Международная команда исследователей надеется, что этот препарат будет иметь меньше побочных эффектов. При тестировании в лабораторных условиях препарат уничтожал различные типы раковых клеток.

Группа Разработки Лекарств (Drug Development Unit) при ICR и Royal Marsden, а также специалисты из Медицинского Центра Университета Эрасмуса (Erasmus University Medical Center, Нидерланды) проводили I фазу клинических испытаний препарата CHR-3996, который тестировался на 39 пациентах с различными типами рака на поздних стадиях заболевания.

«Первое поколение ингибиторов HDAC уже показало, что этот класс лекарственных препаратов может быть эффективным в лечении пациентов, больных некоторыми типами рака. Целью настоящего исследования было разработать более специфичные препараты, которые будут лучше переноситься пациентами и могут быть изготовлены в таблетированной форме, что увеличит комфорт в применении и безопасность для пациентов, - объяснил доктор Банержи. – Мы установили, что таблетированная форма CHR-3996 также активна, а побочные эффекты от приема препарата не наблюдались».

Клиническое исследование было спланировано в первую очередь для оценки безопасности нового препарата, но его результаты показали, что у одного пациента уменьшился размер опухоли поджелудочной железы, а у девяти других пациентов заболевание стабилизировалось как минимум на два месяца. Анализы крови подтвердили, что препарат присутствовал в крови в концентрациях, достаточных, согласно данным доклинических исследований, для сокращения размеров опухолей.

CHR-3996 – один из 16 инновационных лекарств-кандидатов, открытых за последние пять лет в Онкологической Терапевтической Группе Исследований Рака при ICR (ICR's Cancer Research UK Cancer Therapeutics Unit, Великобритания), и один из шести препаратов, который был допущен до I фазы клинических испытаний в ICR и Группе Разработки Лекарств Роял Марсден (Royal Marsden's Drug Development Unit, Великобритания).

Финансирование исследования осуществляла компания Chroma Therapeutics. Группа Разработки Лекарств получает финансирование из фонда Исследований Рака Великобритании (Cancer Research UK, Великобритания), Центра Экспериментальной Онкологической Медицины (Experimental Cancer Medicine Centre, ECMC, Великобритания) и Национального Института Исследования Здоровья (National Institute for Health Research, NIHR, Великобритания).

«Эпигенетический подход – новая область для разработки лекарственных средств, и приятно видеть быстрый прогресс, совершаемый в этой области. Мы с нетерпением ждем результатов следующей фазы клинических испытаний, которые покажут, смогут ли препараты улучшить выживаемость больных раком на поздней стадии заболевания», - говорит доктор Джоанна Рейнольдс (Joanna Reynolds), директор центров Исследования Рака Великобритании.

По материалам The Institute of Cancer Research

Оригинальная статья:
Udai Banerji et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of CHR-3996, an oral class I selective histone deacetylase inhibitor in refractory solid tumours. Clinical Cancer Research, May 1, 2012