Новый подход к лечению редкого наследственного заболевания костной ткани

Ученые из Медицинской Школы Перельмана при Университете Пенсильвании (Penn's Perelman School of Medicine, США) исследовали редкое наследственное заболевание кости под названием прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) и разработали новый генетический подход к лечению этой патологии, основанный на ингибировании поврежденных копий гена, оставляя при этом нормальную копию нетронутой. Результаты исследования были опубликованы в интернет-версии журнала Gene Therapy.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) – редкое наследственное заболевание, проявляющееся врожденными дефектами развития. Основу фибродисплазии составляет формирование воспалительных процессов в сухожилиях, связках, фасциях, подкожных тканях и мышцах, что в конечном итоге приводит к их кальцификации и окостенению. Заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, приводит к значительным нарушениям функционального состояния опорно-двигательного аппарата, глубокой инвалидизации больных и преждевременной их смерти, причем преимущественно в детском и молодом возрасте. Адекватного лечения ПОФ в настоящее время не существует.

Развитие фибродисплазии обусловлено мутацией в гене ACVR1/ALK2, кодирующем рецептор костного морфогенетического белка (BMP). В каждой клетке пациентов с ПОФ содержится по одной нормальной и одной поврежденной копии гена ACVR1/ALK2.

Ученые из Медицинской Школы Перельмана проводили эксперименты на взрослых стволовых клетках, полученных из пульпы молочных зубов детей с ПОФ. Эти клетки содержали аналогичное соотношение поврежденных и нормальных копий гена ACVR1/ALK2, наблюдаемое у пациентов с классической формой заболевания, живущих в разных странах мира.

Для подавления экспрессии поврежденной копии гена в клетке ученые прибегли к методу РНК-интерференции, основанному на использовании малых молекул РНК для специфического взаимодействия с последовательностью мРНК и ингибирования ее трансляции. С помощью специально сконструированной молекулы РНК ученым удалось блокировать мутантную форму мРНК гена ACVR1/ALK2 и нормализовать функционирование клеток. После РНК-интерференции в клетках остались преимущественно нормальные копии мРНК гена ACVR1/ALK2, что позволило скорректировать активность белков до уровня, наблюдаемого в здоровых клетках.

Ученые предупреждают, что перед внедрением новой технологии в клиническую практику, ее эффективность должна быть подтверждена в экспериментах на лабораторных животных с моделью ПОФ. Кроме того, основным препятствием на пути применения нового метода для лечения больных является необходимость создания эффективного и безопасного метода доставки малых РНК в клетки организма человека.

Однако первый и самый важный шаг уже сделан. По словам руководителя исследования Эйлин М. Шор (Eileen M. Shore), научные разработки, направленные на усовершенствование метода РНК-интерференции, продвигаются быстрыми темпами, что позволяет повышать стабильность, эффективность и специфичность малых РНК, а также проводить долгосрочные эксперименты в условиях in vitro и in vivo.



Cтволовые клетки, полученные из пульпы молочных зубов пациентов с ПОФ (фото: Josef Kaplan. PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania)

По материалам University of Pennsylvania School of Medicine

Оригинальная статья:
J Kaplan, F S Kaplan, E M Shore. Restoration of normal BMP signaling levels and osteogenic differentiation in FOP mesenchymal progenitor cells by mutant allele-specific targeting. Gene Therapy, 2011; DOI: 10.1038/gt.2011.152