Биоинженерные белки помогут в лечении пациентов с гемофилией
31.10.2011
1381
0
13810
Модифицированный фактор свертывания крови, протестированный на животных, может помочь в лечении пациентов с гемофилией и другими заболеваниями, связанными с кровотечениями.
Гемофилия – наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свертывания крови). При гемофилии возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. У больных гемофилией даже при незначительной травме резко возрастает опасность гибели от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы. Обычно гемофилией страдают мужчины, женщины же выступают как носительницы заболевания.
Причиной развития гемофилии является мутация гена в Х-хромосоме, ухудшающая способность организма синтезировать фактор свертывания крови. Различают 3 типа гемофилии: А, В и С. Недостаточность в крови фактора VIII вызывает развитие гемофилии типа А (80 - 90% больных), при дефиците фактора IX возникает гемофилия типа В (10 - 15% больных). Гемофилия типа С, в основе которой лежит недостаточность фактора XI, описывается лишь в 5% случаев.
Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, ее течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свертывания крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Такая терапия довольно дорогостояща, кроме того, некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. Иногда таким пациентам также назначают терапию концентратами активированного протромбинового комплекса (APCCs) и препаратами коагуляционного фактора VIIа для восстановления способности к свертыванию крови. Данная терапия также дорогостояща (стоимость составляет 30 тыс. долларов США за лечение) и не всегда эффективна.
Ученые из Детского Госпиталя Филадельфии (The Children's Hospital of Philadelphia, США) разработали новый метод лечения пациентов с гемофилией, продуцирующих антитела против замещающих факторов свертывания крови, основанный на инъекциях модифицированного коагуляционного фактора Xa (FXa).
«Природный FXa, благодаря своей конформации, неприменим в терапии, так как биологические процессы организма очень быстро подавляют его активность», - говорит руководитель исследования Родни А. Кэмайр (Rodney A. Camire), гематолог из Детского Госпиталя Филадельфии, занимающийся биохимией белков свертывания крови уже более 10 лет.
После длительного проектирования ученые придали фактору Xa конформацию, при которой у белка наблюдается наибольший период активности, ограничив при этом его способность участвовать в нежелательных биохимических реакциях, таких как запуск чрезмерного свертывания крови.
«Мы модифицировали конформацию FXa, сделав белок более эффективным, по сравнению с белком дикого типа. При повреждении кровеносного сосуда модифицированный FXa взаимодействует с другим фактором коагуляции, при этом его конформация меняется, что приводит к усилению функции белка и, в конечно итоге, способствует остановке кровотечения», - комментирует Кэмайр.
По словам ученых, результаты исследований на животных продемонстрировали, что модифицированный белок в малых дозах более эффективен, чем фактор VIIа, применяемый для лечения пациентов, вырабатывающих антитела против замещающих белков. При инъекции модифицированного фактора Xa мышам с моделью гемофилии происходило сокращение кровопотерь после повреждения сосудов.
«Наше открытие обладает большим потенциалом», - говорит Кэмайр. Однако чтобы определить, подойдет ли данный метод для клинического использования с целью терапии пациентов с гемофилией, продуцирующих антитела против замещающих факторов свертывания крови, или лечения других заболеваний, ассоциированных с кровотечениями, необходимы дальнейшие, более крупные, клинические испытания на животных.
По материалам Children's Hospital of Philadelphia
Оригинальная статья:
Lacramioara Ivanciu, Raffaella Toso, Paris Margaritis, Giulia Pavani, Haein Kim, Alexander Schlachterman, Jian-Hua Liu, Valerie Clerin, Debra D Pittman, Rosalind Rose-Miranda, Kathleen M Shields, David V Erbe, James F Tobin, Valder R Arruda, Rodney M Camire. A zymogen-like factor Xa variant corrects the coagulation defect in hemophilia. Nature Biotechnology, 2011; DOI: 10.1038/nbt.1995
Гемофилия – наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свертывания крови). При гемофилии возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. У больных гемофилией даже при незначительной травме резко возрастает опасность гибели от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы. Обычно гемофилией страдают мужчины, женщины же выступают как носительницы заболевания.
Причиной развития гемофилии является мутация гена в Х-хромосоме, ухудшающая способность организма синтезировать фактор свертывания крови. Различают 3 типа гемофилии: А, В и С. Недостаточность в крови фактора VIII вызывает развитие гемофилии типа А (80 - 90% больных), при дефиците фактора IX возникает гемофилия типа В (10 - 15% больных). Гемофилия типа С, в основе которой лежит недостаточность фактора XI, описывается лишь в 5% случаев.
Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, ее течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свертывания крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Такая терапия довольно дорогостояща, кроме того, некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. Иногда таким пациентам также назначают терапию концентратами активированного протромбинового комплекса (APCCs) и препаратами коагуляционного фактора VIIа для восстановления способности к свертыванию крови. Данная терапия также дорогостояща (стоимость составляет 30 тыс. долларов США за лечение) и не всегда эффективна.
Ученые из Детского Госпиталя Филадельфии (The Children's Hospital of Philadelphia, США) разработали новый метод лечения пациентов с гемофилией, продуцирующих антитела против замещающих факторов свертывания крови, основанный на инъекциях модифицированного коагуляционного фактора Xa (FXa).
«Природный FXa, благодаря своей конформации, неприменим в терапии, так как биологические процессы организма очень быстро подавляют его активность», - говорит руководитель исследования Родни А. Кэмайр (Rodney A. Camire), гематолог из Детского Госпиталя Филадельфии, занимающийся биохимией белков свертывания крови уже более 10 лет.
После длительного проектирования ученые придали фактору Xa конформацию, при которой у белка наблюдается наибольший период активности, ограничив при этом его способность участвовать в нежелательных биохимических реакциях, таких как запуск чрезмерного свертывания крови.
«Мы модифицировали конформацию FXa, сделав белок более эффективным, по сравнению с белком дикого типа. При повреждении кровеносного сосуда модифицированный FXa взаимодействует с другим фактором коагуляции, при этом его конформация меняется, что приводит к усилению функции белка и, в конечно итоге, способствует остановке кровотечения», - комментирует Кэмайр.
По словам ученых, результаты исследований на животных продемонстрировали, что модифицированный белок в малых дозах более эффективен, чем фактор VIIа, применяемый для лечения пациентов, вырабатывающих антитела против замещающих белков. При инъекции модифицированного фактора Xa мышам с моделью гемофилии происходило сокращение кровопотерь после повреждения сосудов.
«Наше открытие обладает большим потенциалом», - говорит Кэмайр. Однако чтобы определить, подойдет ли данный метод для клинического использования с целью терапии пациентов с гемофилией, продуцирующих антитела против замещающих факторов свертывания крови, или лечения других заболеваний, ассоциированных с кровотечениями, необходимы дальнейшие, более крупные, клинические испытания на животных.
По материалам Children's Hospital of Philadelphia
Оригинальная статья:
Lacramioara Ivanciu, Raffaella Toso, Paris Margaritis, Giulia Pavani, Haein Kim, Alexander Schlachterman, Jian-Hua Liu, Valerie Clerin, Debra D Pittman, Rosalind Rose-Miranda, Kathleen M Shields, David V Erbe, James F Tobin, Valder R Arruda, Rodney M Camire. A zymogen-like factor Xa variant corrects the coagulation defect in hemophilia. Nature Biotechnology, 2011; DOI: 10.1038/nbt.1995
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
