Иммунотерапия при онкологических заболеваниях

На проведенном в апреле 2008 года Ежегодном Съезде Американской Ассоциации Исследований Рака (2008 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research) были представлены последние данные по иммунотерапии злокачественных опухолей и клинических перспективах этого подхода.


Использование в качестве вакцины бактерий рода Listeria

Вакцина с коммерческим названием Ловаксин-Ц (Lovaxin C), состоящая из бактерий рода Listeria, успешно прошла первую и вторую фазы клинических испытаний. Было показано отсутствие токсичности этой вакцины для человека, а также отмечена ее эффективность – объем опухоли у трех из пятнадцати пациентов, участвовавших в испытании, снизился более чем на 20%. Это весьма существенный показатель, если учесть, что у всех пациентов была диагностирована IVb (четвертая) стадия цервикального рака, и ни один из общепринятых методов терапии (химиотерапия, радиотерапия и хирургическое вмешательство) не оказал на течение заболевания существенного эффекта.

«Listeria используется в качестве носителя, доставляющего опухолевые антигены в антигенпрезентирующие клетки (АПК) иммунной системы реципиента», объяснил Джон Ротман (John Rothman), вице-президент компании Advaxis, разработавшей этот препарат. Listeria monocytogenes инфицирует АПК – специализированные клетки, представляющие чужеродные антигены Т-лимфоцитам и запускающие иммунный ответ против внедрившегося в организм патогена или собственных злокачественных клеток. Listeria, трансфецированная геном опухолевого антигена, попав в АПК, начинает продуцировать гибридные антигены, состоящие из собственных бактериальных и опухолевых антигенов. В результате развивается специфическая иммунная реакция не только на антигены бактерии, но и на антигены опухоли. Таким образом, принцип действия этой вакцины – перенаправление естественной реакции против бактериальной инвазии на противоопухолевый ответ.

Исследователи разделили пациентов на три группы по пять человек; каждая группа получала раз в три недели двойную инъекцию различных доз вакцины (1, 3.3 либо 10 миллиардов клеток Listeria). Через пять дней после инъекций пациенты также получали ампициллин в течение 10 дней ежедневно (первая доза – в виде внутривенной инъекции, остальные 9 – перорально).

У всех пациентов развивались ОРЗ-подобные симптомы, лихорадка, в некоторых случаях наблюдалась рвота. В случае низких доз вакцины эти симптомы нивелировались применением нестероидных противовоспалительных средств. У пациентов, получавших вакцину в больших количествах, побочные эффекты были более тяжелыми.

В течение испытания постоянно контролировали объемы опухолей. У пяти пациентов наблюдалась дальнейшая прогрессия опухолей, у семи опухолевый рост был остановлен, у трех пациентов наблюдалось уменьшение размеров первичной опухоли. Медиана выживаемости для всех пятнадцати пациентов составила 327 дней, причем для шести из них – 424 дня.


Блокирование CTLA-4 как метод лечения устойчивого к гормональной терапии рака простаты: дозозависимая активация CD8+ Т-лимфоцитов.

Молекула CTLA-4 – рецептор, находящийся на поверхности клеточной мембраны CD8+ Т-лимфоцитов. Его функция – блокирование активации этих клеток. Соответственно, блокирование рецептора приводит к активации CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. Исследователями из Калифорнийского Университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco) под руководством профессора гематологии Лоуренса Фонга (Lawrence Fong) было показано, что этот подход эффективен в случае устойчивого к гормональной терапии рака простаты.

В первой фазе клинических испытаний участвовали 24 пациента с метастазирующими опухолями предстательной железы, на которые не оказывали эффекта традиционные методы терапии. Группы размером от трех до шести пациентов получали различные дозы моноклональных антител к CTLA-4 (коммерческое название вакцины – ipilimumab). Цикл инъекций составлял 28 дней, дозы вакцины в разных группах пациентов варьировали от 0.5 до 3 мкг/кг. Схема терапии включала 4 таких цикла. Также пациенты получали инъекции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора для повышения пролиферации клеток-предшественниц иммуноцитов в костном мозге и выхода их в периферическую циркуляцию.

Исследователи оценивали уровни активации и цитотоксичности Т-лимфоцитов. Также проводились тесты на простат-специфический антиген (prostate-specific antigen (PSA)) и радиографические тесты для оценки клинического эффекта вакцины.

У трех пациентов, получавших наиболее высокие дозы антител, наблюдалось снижение уровней PSA более чем на 50%. Также в случае применения высоких доз вакцины происходила активация цитотоксических Т-лимфоцитов. Тем не менее, при высоких дозах вакцины наблюдались и побочные эффекты, характерные для воспалительных реакций, а также снижение продукции гормонов эпифиза. Планируется продолжить клинические испытания моноклональных антител к CTLA-4.


Синергический эффект терапии различными препаратами: сочетанное действие препаратов GVAX и ipilumumab в случае рака простаты.

Исследователи отмечают положительный синергический эффект одновременной терапии гормоно-резистентного рака простаты двумя препаратами: GVAX и ipilumumab. Была проведена первая фаза клинических испытаний, в которой участвовало 12 пациентов, показавшая возможную эффективность подобной терапии. Было показано значительное снижение уровней простат-специфического антигена у нескольких пациентов, получавших инъекции этих препаратов. На сегодняшний день остается вопрос подбора их наиболее эффективного соотношения.

В указанном клиническом испытании достоверные улучшения наблюдались у половины пациентов: у всех них был отмечен противоопухолевый иммунный ответ, снижение уровней PSA более чем на 50%, однако у двух пациентов были выявлены и побочные эффекты терапии: множественные аутоиммунные повреждения костной ткани.


Доказательства эффективности применения «предшественников лекарств» (в оригинале: Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT))

Исследователи их Лондонского Института Рака (London's Cancer Institute) показали эффективность техники, основанной на доставке в организм пациента молекулярных предшественников лекарственных препаратов и ферментов, активирующих эти препараты непосредственно в опухолевой ткани. В первой фазе клинических испытаний участвовали 43 пациента с различными онкологическими заболеваниями, резистентными ко всем традиционным видам противораковой терапии. У 44% пациентов наблюдались заметные улучшения в результате применения альтернативной терапии. Такой результат свидетельствует о необходимости проведения дальнейших клинических испытаний.

Этот вид терапии включает в себя две фазы. На первой фазе фермент, конъюгированный с моноклональными антителами к опухолевым антигенам, доставляется в организм пациента (обычно это внутривенная инъекция или инъекция непосредственно в опухоль, если последний путь возможен). Затем производятся инъекции молекулярного предшественника препарата, который остается неактивным, пока не попадает в область опухоли и не подвергается расщеплению присутствующим там ферментом. После этого препарат активируется, уничтожая опухолевые клетки и не оказывая никакого воздействия на здоровые клетки организма. Таким образом существенно снижается токсический эффект химиотерапевтических препаратов.

В указанном исследовании были применены внутривенные инъекции рекомбинантного белка MFECP1, состоящего из моноклонального антитела к так называемому раковому эмбриональному антигену (РЕА), который продуцируется большим числом злокачественных опухолей, и фермента карбоксипептидазы G2 (CPG2), которая, собственно, и активировала предшественник химиотерапевтического препарата – бис-йодо-фенол. Самыми распространенными побочными эффектами были тромбцитопения и нейтропения, однако их выраженность не была настолько сильной, чтобы говорить об опасности данной методики.

По материалам:
American Association for Cancer Research