Яд скорпиона – ключ к механизмам секреторных расстройств

19.02.200836650
Обнаружено, что один из пептидов, входящих в состав яда скорпионов вида Leiurus quinquestriatus hebraeus, может стать ключом к разгадке механизмов развития и патогенеза муковисцидоза и других секреторных расстройств.

В декабре 2007 года в журнале Journal of Biological Chemistry была опубликована работа интернациональной группы исследователей, в которой описывается, каким образом пептид GaTx1, входящий в состав яда скорпиона, контролирует движение ионов и воды из клетки, взаимодействуя с хлоридными ионными каналами в ее мембране.

«Пептидные токсины из яда многих скорпионов, змей и пауков парализуют жертву в результате блокирования работы ионных каналов, встроенных в мембраны нервных и мышечных клеток», объясняет Ноэль А. МакКарти (Nael A. McCarty) из Georgia Institute of Technology's School of Biology, «эти токсины активно применяются для изучения работы натриевых, кальциевых и калиевых каналов, однако GaTx1 – первый описанный токсин, специфически связывающийся с хлоридным каналом и ингибирующий его работу».

Хлоридные каналы крайне важны для нормальной секреторной активности многих эпителиальных клеток, однако о структуре и механизме работы этих каналов до настоящего времени было известно не много. Хлоридные каналы создают в секреторных клетках эпителиального происхождения осмотический градиент между цитоплазмой и внеклеточной жидкостью, что позволяет молекулам воды устремляться из клетки в межклеточное пространство.

Во всем мире живет около 70 000 человек, страдающих муковисцидозом – заболеванием, при котором нарушается транспорт воды из клеток слизистых оболочек дыхательных путей, в результате чего вырабатываемая ими слизь имеет плотную консистенцию и не выполняет функций очистки дыхательных путей. Известно, что заболевание развивается в связи с нарушением работы хлоридного канала под названием CFTR (от cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

У людей, больных муковисцидозом, в белке CFTR отсутствуют одна или две аминокислоты, в результате чего белок имеет нарушенную конформацию. В наиболее распространенном случае мутация в CFTR приводит к тому, что шапероны – белки, ответственные за правильный фолдинг других белковых молекул (т.е. за придание им функциональной конформации), – связываются с таким мутантным каналом и отсоединяют его от мембраны клетки. В результате потери хлоридных каналов нарушается транспорт жидкости в тканях, что и ведет к заболеванию.

При других заболеваниях активность CFTR каналов, напротив, повышена, что приводит к другим нарушениям, в основном связанных с заболеваниями кишечника и почек.

Для экстракции белков исследователи использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенными фазами (HPLC от reversed-phase high-performance liquid chromatography). «Мы воспользовались этой техникой, так как различные пептиды, входящие в состав яда, обладают различной растворимостью в воде и гидрофобностью, что позволяет их разделить», сказала Юлия Кубанек (Julia Kubanek), одна из авторов исследования.

После экстракции было проверено взаимодействие различных пептидов с хлоридным каналом для выяснения того, какой именно из них ответственен за эффект, оказываемый ядом. Было обнаружено, что пептид весом 3,7 килодальтон, впоследствии получивший название GaTx1, связывается с цитоплазматической субъединицей белка CFTR.

Исследователи планируют использовать GaTx1 для изучения структуры и функций хлоридных каналов, что, возможно, будет полезно для разработки терапии секреторных расстройств. По крайней мере, для людей с гиперфункцией хлоридных каналов белки, подобные GaTx1, могут использоваться в качестве их специфических ингибиторов.

Для людей с гипофункцией хлоридных каналов GaTx1 также может стать лекарством, так как он связывается с тем же участком канала, который распознают шапероны. Заблокировав связывание с каналом шаперонов, GaTx1 предотвратит отсоединение канала от мембраны, позволив осуществлять транспорт ионов, хотя в данном случае проницаемость мембраны не восстановится полностью, а лишь только на 50%, поскольку GaTx1 сам по себе является ингибиторов каналов.

МакКарти и его группа планируют в скором времени начать клинические испытания препаратов на основе GaTx1.


Структура токсина GaTx1.

По материалам:
Georgia Institute of Technology's School of Biology

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей