Никотин варениклином вышибают

15.07.200540150
Современный подход к лечению никотиновой зависимости человека заключается в использовании медицинских препаратов, заменяющих этот алкалоид. Пластыри, жевательные резинки, спреи для носа и аэрозоли для вдыхания позволяют курильщикам уменьшить никотиновое голодание, сопровождающее отказ от этой опасной для здоровья привычки. При этом используемые средства, как правило, содержат никотин в гораздо меньшей концентрации, чем табак. Единственный не содержащий никотина препарат, присутствующий сейчас на рынке – Zyban производства компании GlaxoSmithKline – средство, первоначально использовавшееся для лечения депрессии.

[lib]varenicline1.jpg[/lib]
Варениклин же – «первое безникотиновое средство, специально разработанное для курящих людей, которые хотели бы избавиться от этой привычки», – говорит Jotham W. Coe, руководитель научной группы компании Pfizer, которая изучала молекулу варениклина.

Взаимодействие этого препарата с никотином, как полагают ученые, приводит к связыванию с некоторыми ионными каналами в центральной нервной системе. Такие каналы, называемые нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (ННАР), как правило, связаны с сигнальной молекулой ацетилхолина. ННАР, расположенные в той зоне головного мозга, которая отвечает за получение удовольствия (например, от пищи, секса, наркотиков или игр), контролируют выработку допамина – нейропередатчика, отвечающего за выработку привычки у человека. Никотин связывается с этими рецепторами и приводит к выбросу допамина. По мере привыкания к поступлению допамина в организм человека при выкуривании каждой последующей сигареты, бросить курить становится все труднее.

По словам Coe, целью исследователей было уменьшение разницы в выработке допамина при курении и в процессе избавления от привычки. Сотрудники компании Pfizer Jotham W. Coe, Eric P. Arnold, Paige R. Brooks, Michael G. Vetelino и Brian T. O'Neill попытались синтезировать молекулу, которая бы частично активировала особый класс ННАР, называемый α4β2. «Подобно препаратам, замещающим никотин, такая молекула избавила бы человека от симптомов отвыкания, поддерживая на постоянном уровне выброс допамина в организм человека», – говорит Coe. – «Но также мы хотели, чтобы такая молекула не давала бы никотину связываться с ННАР – в этом случае курильщики бы перестали получать удовольствие от своей вредной привычки».

Сначала ученые искали молекулу, которая могла бы снизить активность никотина по отношению к α4β2. В результате была найдена молекула (–)-цитизина – бициклического растительного алкалоида. В наши дни одна из болгарских компаний продает цитизин в качестве средства от курения. Coe считает, что небольшой успех лекарства на основе цитизина вызван тем, что он обладает низкими адсорбционными свойствами и проникающей способностью.

В ходе работ по модификации цитизина ученые компании Pfizer разработали два практических способа синтеза алкалоида для исследовний в области медицинской химии (Org.Lett., 2000, 2, pp. 4201, 4205). Было проведено много работы с различными производными цитизина, однако они оказались бесперспективными в лечении никотиновой зависимости. У ученых уже опускались руки, когда Coe – до этого он работал в области химии морфина – обнаружил очевидную и очень важную, как было выяснено позже, деталь.

Оказалось, что структура цитизина очень похожа на структуру гораздо большего по размерам алкалоида морфина. Скелеты обеих молекул, содержащие [3,3,1]-бициклы, различаются лишь положением одного атома азота.

[lib]varenicline2.jpg[/lib]
[3,3,1]-бициклический скелет морфина может быть трансформирован в [3,2,1]-бициклический (верх, правая структура) практически без потерь активности по отношению к ННАР. По аналогии из скелета [3,2,1]-бициклического цитизина был получен варениклин (низ, правая структура). Подобно цитизину, варениклин блокирует связывание никотина и α4β2-ННАР

Химики-органики потратили много времени и сил на то, чтобы упростить структуру морфина, сохранив при этом его активность. Научная группа Coe с умом использовала накопленные знания, упрощая структуру цитизина и сохраняя его активность. В результате был получен [3,3,1]-бициклоазапин, теоретически способный блокировать связывание никотина с α4β2. К сожалению, синтезированная молекула утратила способность исходного цитизина к активированию α4β2 и выпуску малых количеств допамина. Но тут синтетикам повезло – это уникальное свойство удалось восстановить разделением гетероциклов на бензазапиновом ароматическом кольце реакцией диазотирования, которая оказалась на редкость региоселективной.

Одно из производных, как было установлено, обладало наилучшими показателями: оно частично активировало α4β2, «вырабатывая небольшое количество допамина с тем, чтобы человек не чувствовал себя некомфортно». И в то же время варениклин практически сводил к нулю действие никотина, блокируя доступ этого вредного алкалоида к ННАР.

Как показали клинические испытания, в течение 12 недель примерно половина пациентов, принимавших варениклин дважды в день, избавилась от вредной привычки. В то же время этот показатель составил 12% у тех, кто принимал «пустышки» – таблетки, не содержавшие варениклина. Успех варениклина практически в два раза выше, чем у препарата Zyban. Последняя стадия испытаний должна выяснить – помогает ли варениклин избавиться от никотиновой зависимости в долгосрочной перспективе.

http://www.chemport.ru по материалам C&EN News

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей